À NE PAS DIFFUSER AVANT 14h00, Heure normale de l'Est des États-Unis Jeudi 5 juillet 2001Contact: Ginger Pinholster
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American Association for the Advancement of ScienceAvantages de la réaction à la formation de plaques liées à la maladie d'Alzheimer Une étude dans Science suggère la présence d'un rôle d'expression génique
Une étude sur des cellules cultivées suggère que la molécule qui produit une accumulation de "plaques" dans le cerveau des patients souffrant de la maladie d'Alzheimer pourrait aussi jouer un rôle dans l'expression génique normale. L'étude sera publiée dans le numéro du 6 juillet de la revue internationale Science.
Si cette découverte est confirmée sur des humains, elle pourrait alors aider les chercheurs à comprendre les raisons de la formation des plaques et peut-être même les mécanismes élémentaires qui entraînent la maladie.
L'étude soulève aussi la possibilité d'effets secondaires non désirés de médicaments destinés à empêcher la formation de plaques, en révélant une utilisation biologique de la réaction qui produit les molécules composant la plaque. Ces médicaments font actuellement l'objet d'études à titre de thérapie possible pour la maladie d'Alzheimer.
Les chercheurs s'interrogent depuis longtemps sur la fonction normale de la protéine mère des molécules composant la plaque - la "protéine précurseur amyloïde" ou "APP", qui est enfouie dans les membranes cellulaires des neurones du cerveau.
La protéine est divisée en fragments par une série d'enzymes. La dernière de ces réactions, appelée "division de gamma" coupe la molécule restante en deux fragments plus petits.
Les terribles plaques associées à la maladie d'Alzheimer se forment à partir de l'un de ces fragments, le peptide "amyloïde beta", qui est sécrété par la cellule. L'autre fragment est la "queue" d'APP, qui pendille de la membrane jusque dans la cellule. Sa fonction reste toujours un mystère.
Dans leur étude à paraître dans Science, les auteurs, Xinwei Cao et Thomas C. Südhof, du Southwesten Medical Center, Université du Texas, et du Howard Hughes Medical Institute, suggèrent que la queue d'APP pénètre dans le noyau et prend part à l'expression génique.
"Ceci fournirait, pour la première fois, une explication biologique de la division de gamma, qui libère le fragment d'amyloïde beta qui provoque la maladie d'Alzheimer," déclare Südhof.
Les chercheurs ont pris leur exemple d'une autre protéine, appelée "Notch", qui est trouvée dans la même partie de la cellule que l'APP et qui est divisée par une enzyme connexe.
Un des fragments du Notch aide alors à réguler un processus appelé transcription, qui est le copiage d'ADN en versions ARN transportables, qui dirigent ensuite l'assemblage de protéine ailleurs dans la cellule. Südhof et Cao ont étudié si la queue d'APP faisait la même chose.
La transcription nécessite un assortiment complexe de mécanismes moléculaires pour séparer la double hélice d'ADN et assembler une chaîne d'ARN correspondante. Certaines molécules doivent s'attacher à la section de "départ" de la séquence d'ADN du gène et contribuent à servir de lien avec le reste du mécanisme de transcription.
Les auteurs de l'article à paraître dans Science ont constaté que la queue APP a en effet activé la transcription, lorsqu'elle était liée aux deux autres molécules. L'une d'elles, appelée Tip60, fait partie d'un grand complexe d'autres molécules de transcription. L'autre, appelée Fe65, n'a pas actuellement de fonction connue, mais elle pourrait faire partie du mécanisme de liaison à l'ADN, d'après les auteurs Südhof et Cao.
Etant donné qu'ils ne savaient pas quelle APP génique pouvait s'agripper, les chercheurs ont prélevé des pièces genre velcro, appelées domaines de liaison, sur deux autres molécules de transcription, connues pour activer les gènes qui expriment des protéines fluorescentes.
Les domaines de liaison servent uniquement de lien physique pour un certain gène, ils n'activent pas la transcription eux-mêmes. Les chercheurs ont uni l'un des domaines de liaison au complexe de la queue d'APP et à ses deux partenaires, puis ont introduit l'ensemble de la structure dans une cellule de culture de tissu. Comme un nouveau commutateur connecté à un système d'installation électrique existant, le complexe a en effet activé le gène fluorescent.
"La transcription est un orchestre de facteurs qui doivent se réunir. Nous avons montré que la queue d'APP pouvait servir de lien pour bien d'autres protéines nécessaires à la transcription," a affirmé Südhof.
Une des prochaines questions importantes sera de savoir quel est le gène qui peut être la cible véritable de la queue d'APP. En attendant, toutefois, ces découvertes peuvent apporter des éclaircissements sur les mécanismes qui entraînent la maladie d'Alzheimer, d'après Südhof.
"La régulation de la transcription réglerait aussi, en tant que sous-produit, la quantité de beta amyloïde produite. Je pense qu'il est probable que la maladie d'Alzheimer est en général un changement à long terme intervenant dans cette régulation. Je suppose que si cette voie devenait plus réceptive que la normale sur de longues périodes, vous produiriez plus de beta amyloïde," a déclaré Südhof.
Si cette hypothèse est confirmée, elle soulèvera des questions sur l'efficacité de la lutte contre la maladie d'Alzheimer en empêchant la division de l'APP.
"En effet, si la régulation de la transcription initiée par la division de gamma est une fonction importante, ce que nous avons toute raison de croire, les inhibiteurs de sécrétion de gamma peuvent avoir des effets secondaires encore inattendus, étant donné qu'ils interfèrent dans la régulation de la transcription," a déclaré Südhof.
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