La thérapie génique peut libérer les patients souffrant d'immunodéficience de l'isolement stérile auquel ils sont contraints

Une étude publiée dans la revue Science signale le nouveau succès remporté grâce une technique améliorée

Une nouvelle méthode de thérapie génique a transformé la moelle osseuse de deux jeunes enfants d'un " désert immunitaire " en un terrain fertile où abondent une variété d'agents anti-infectieux.

Ces enfants souffraient d'une forme de déficit immunitaire combiné sévère (SCID, severe combined immunodeficiency disorder), qui exige en général que les patients soient placés dans un environnement stérile. À présent, ces enfants vivent et se développent normalement, annoncent les chercheurs italiens et israéliens dans leur rapport de la revue Science, publiée par l'American Association for the Advancement of Science.

Plus spécifiquement, les deux enfants souffrent d'une forme de la maladie appelée ADA-SCID, un déficit de l'enzyme ADA nécessaire à la production de cellules immunitaires. Il est possible, dans une certaine mesure, de contrôler la maladie à l'aide d'une forme bovine de l'ADA, une solution très coûteuse dans de nombreux pays.

Selon l'un des auteurs de l'étude, Claudio Bordignon de l'Institut San Raffaele Telethon de thérapie génique et l'Universitá Vita-Salute San Raffaele, à Milan, il naît approximativement 30 à 50 enfants souffrant d'ADA-SCID chaque année, mais seule une faible proportion d'entre eux sont diagnostiqués.

Les greffes de moelle osseuse ont également donné de bons résultats dans certains cas mais elles présentent elles-mêmes des risques importants. Et aucun donneur n'était disponible pour les deux enfants de l'étude, âgés l'un de sept mois et l'autre de deux ans et six mois.

"Avec la thérapie génique, il est possible de traiter tous les patients et la toxicité est infiniment moins importante qu'avec les greffes de moelle osseuse. Nous proposons, à ce stade, que soit dirigé vers la thérapie génique tout patient possédant un type de tissu identique et pour lequel aucun donneur n'est disponible ", recommande Bordignon.

L'équipe de Bordignon doit faire l'essai de sa thérapie sur un plus grand nombre de volontaires avant que son utilisation ne soit autorisée pour les chercheurs, en Italie ou ailleurs. Elle commencera par les patients ne bénéficiant pas d'un donneur compatible pour une greffe de moelle osseuse et pourra par la suite également inclure ceux pour lesquels un donneur est disponible. L'ADA SCID étant une maladie relativement rare, ces études tiendront lieu d'essais cliniques de phase I et II, ce qui signifie qu'elles viseront à démontrer que la procédure est à la fois efficace et sans danger, selon Bordignon.

Afin de mettre sa méthode à la portée d'un plus grand nombre de patients italiens, le groupe de chercheurs a fait une demande d'approbation auprès de l'Istituto Superiore de Sanità en Italie. Un processus de demande similaire sera nécessaire pour étendre la thérapie à d'autres pays d'Europe et aux États-Unis. La thérapie pouvant être classée dans la catégorie " médicament orphelin ", c'est-à-dire comme traitement d'une maladie rare, le processus d'approbation pour l'Europe devrait, d'après Bordignon, être relativement court, quelques mois au plus.

Bordignon et ses collègues ont fait un prélèvement de moelle osseuse au niveau du pelvis des deux patients de l'étude, dont ils ont ensuite isolé des cellules souches sanguines, qui ont le potentiel de se développer en érythrocytes et en leucocytes variés. Lorsque les chercheurs ont exposé les cellules souches à un virus génétiquement modifié porteur d'une version saine du gène de l'ADA, le virus a inséré ce gène dans le génome des cellules souches.

Avant de réinjecter les cellules ainsi modifiées, les auteurs de l'article de Science ont introduit une étape supplémentaire dont ils pensent qu'elle augmentera leurs chances de succès dans le traitement génique du SCID par rapport aux tentatives précédentes. Jusqu'à présent, souligne Bordignon, la thérapie expérimentée n'établissait pas suffisamment de cellules souches saines dans l'organisme pour que les résultats perdurent. Cette fois-ci, un processus appelé conditionnement non myéloblatif pourrait faire toute la différence, pensent les chercheurs.

"Le conditionnement non myéloblatif signifie que la moelle osseuse n'est pas détruite mais que le patient reçoit un seul des médicaments utilisés lors de greffes, à dose beaucoup plus faible, afin de " faire de la place " pour la moelle modifiée et lui permettre de mieux s'implanter et de se développer ", explique Bordignon.

Quelques semaines après l'injection, les cellules souches modifiées avaient migré vers la moelle osseuse et commencé à produire des types clés de cellules immunitaires, telles que des lymphocytes B, T et NK. Au bout de quelques mois, des anticorps sont apparus et les patients ont réagi normalement à de petites doses de certains pathogènes, tels que le vaccin antitétanique. Un an plus tard, l'un des patients ne souffrait plus d'infections des voies respiratoires, de diarrhée chronique ou de gale, des problèmes communs avant la thérapie.

L'ADA étant une enzyme utilisée dans une variété de mécanismes métaboliques, l'ADA-SCID est une maladie plus complexe que les autres déficits immunitaires combinés sévères. Lors d'études précédentes, note Bordignon, les chercheurs ont dû continuer l'enzymothérapie de remplacement pour les problèmes métaboliques, alors même que la thérapie génique contrôlait le composant immunitaire de la maladie.

Les deux patients de l'étude décrite dans Science n'ont jamais reçu d'enzymothérapie de remplacement car cette option ne leur était pas offerte dans leur pays. Le groupe de Bordignon a observé le cumul de quantités minimes de métabolites toxiques, indiquant que la thérapie génique contrôlait également l'aspect métabolique de la maladie.

A long terme, Bordignon compte essayer d'utiliser la thérapie génique pour traiter d'autres maladies, notamment le SIDA.

Cette étude fait suite a des recherches réalisées par Marina Cavazzana-Calvo et ses collègues, parue dans le numéro du 28 avril 2000 de Science. L'équipe de chercheurs français avait utilisé une thérapie génique par cellules souches sanguines pour traiter deux nouveau-nés souffrant de SCID X1, une variante de la maladie due à une mutation du chomosome X.

Les autres membres de l'équipe de recherche sont Alessandro Aiuti, Francesca Ficara, Sara Deola, Alessandra Mortellaro, Grazia Andolfi, Federica Cattaneo, Sergio Vai et Maria Grazia Roncarolo, de l'Institut San Raffaele Telethon de thérapie génique, à Milan, en Italie, Shimon Slavin, Memet Aker et Shoshana Morecki, du Centre hospitalier universitaire de Jérusalem, en Israël, Antonella Tabucchi, Filippo Carlucci et Enrico Marinello, de l'Université de Sienne, en Italie, Paolo Servida, de l'Institut scientifique H.S. Raffaele, et Roberto Miniero, de l'Université de Turin, en Italie. Maria Grazia Roncarolo est également à l'Università Vita-Salute San Raffaele, à Milan, en Italie. L'étude a été financée par la Fondation Telethon italienne.