El colesterol mitocondrial dificulta la respuesta a quimioterapia en cáncer hepático

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El cáncer es una enfermedad caracterizada por importantes alteraciones metabólicas. Estos cambios adaptativos confieren una mayor capacidad proliferativa a las células cancerosas y, además, contribuyen a una mayor resistencia a los agentes quimioterapéuticos. El equipo de investigación liderado por el Dr. José Carlos Fernández-Checa en el Institut d'Investigacions Biomèdiques de Barcelona del CSIC (IIBB-CSIC), un centro adscrito al Institut d'investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), se centra en la mitocondria y su papel en la muerte celular programada o apoptosis. La mitocondria es el orgánulo encargado de la respiración de la célula y la generación de energía para satisfacer importantes funciones metabólicas que se ven alteradas en el cáncer. En un artículo publicado en Cancer Research, con Joan Montero y Albert Morales como primeros firmantes y Anna Colell como co-directora del estudio, los investigadores del IIBB-CSIC-IDIBAPS describen cómo el aumento de colesterol en la membrana mitocondrial juega un papel clave en la resistencia a citotóxicos que actúan vía mitocondria como la Doxorubicina, un fármaco habitual en quimioterapia. La investigación se ha desarrollado en el marco del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd).

El hepatocarcinoma es la forma más frecuente de cáncer hepático. Su alto índice de mortalidad es debido, entre otras cosas, a la falta de un tratamiento efectivo y a una elevada resistencia frente a la actual estrategia quimioterapéutica. Para mejorar la calidad de los tratamientos es importante identificar las estrategias que permiten a la célula eludir la toxicidad de la quimioterapia. Es bien conocido que el nivel de colesterol mitocondrial está por encima de lo normal en el hepatocarcinoma y otros cánceres, pero se ignoraba su papel en la regulación mitocondrial de la muerte celular y la resistencia a la quimioterapia. El colesterol es una molécula imprescindible para la membrana celular y normalmente su síntesis endógena está estrechamente regulada para prevenir el acúmulo de colesterol, precisamente lo que ocurre durante la carcinogénesis.

Tras la aplicación en muestras de hepatocarcinoma de diferentes estrategias, como la inhibición de la síntesis de novo de colesterol y su transporte mitocondrial, los investigadores concluyeron que el incremento del colesterol en la membrana mitocondrial era el responsable de la resistencia a la quimioterapia. En colaboración con la Universidad del País Vasco y la empresa suiza Merck Serono International, desarrollaron un modelo en liposomas que simula la composición de la membrana mitocondrial para comprobar los efectos del colesterol sobre su fluidez y su respuesta a diferentes estímulos. La mitocondria contiene moléculas imprescindibles para que la célula inicie la apoptosis, pero es necesario que se formen poros en su membrana para liberarlas dentro de la célula y poner en marcha así los mecanismos de muerte celular. Este proceso requiere de un entorno de fluidez apropiado para la permeabilización de la membrana mitocondrial y la liberación de las moléculas proapoptóticas mitocondriales. Los resultados apuntaron al colesterol de la mitocondria como responsable de las alteraciones en la fluidez de la membrana mitocondrial que impiden una respuesta satisfactoria al tratamiento.

Las estatinas e inhibidores de la escualeno sintasa como YM-53601 inhiben la formación de colesterol, y por tanto su disponibilidad a integrarse en la membrana mitocondrial. Las estatinas son fármacos comúnmente utilizados en el tratamiento de patologías cardiovasculares, y su uso ha mostrado efectos sorprendentes en la incidencia de ciertos tipos de cáncer, como el colorectal o el melanoma. Los resultados de esta investigación podrían abrir las puertas a nuevas estrategias terapéuticas combinando estatinas con agentes quimioterapéuticos para un mejor tratamiento del cáncer de hígado.

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