Los primeros genes del trastorno autista

Presentado en el XXI Congreso ECNP 2008 en Barcelona, Espana

Esta comunicado está disponible en inglés.

El trastorno autista fue descrito por primera vez hace más de sesenta años por el Dr. Leo Kanner del Hospital Johns Hopkins (EE.UU.) quien introdujo la caracterización "autismo infantil temprano". Al mismo tiempo, un científico austriaco, el Dr. Hans Asperger, describió una forma más leve del trastorno que conocido como Síndrome de Asperger, caracterizado por la presencia de unas habilidades cognitivas superiores y una función de lenguaje más normalizada. En la actualidad ambos trastornos se incluyen en el grupo de "Trastornos Generalizados del Desarrollo" (TGD), generalmente denominados Trastornos del Espectro Autista (TEA). La prevalencia del autismo (clásico) en la población general es de aproximadamente 15-20 por cada 10.000 individuos, mientras que la totalidad de Trastornos del Espectro Autista (TEA) afectan a más o menos 60 de cada 10.000 niños. Este trastorno afecta cuatro veces más a los niños que a las niñas. En aproximadamente el 10% de casos, el autismo se asocia a una causa reconocida, como el Síndrome X Frágil, la Esclerosis Tuberosa o varias anomalías cromosómicas (la tasa media observada se sitúa entre el 5% y el 10%), pero en la gran mayoría de casos, no hay causas conocidas que puedan asociarse al autismo (véase la figura).

Todos estos trastornos neurológicos del desarrollo se caracterizan por deficits variables en las habilidades de comunicación, interacción social y patrones restringidos, repetitivos y estereotipados de intereses y actividades. Estos trastornos suelen estar acompañados de problemas como la distorsión sensorial, el retraso mental o los ataques. El debut de la enfermedad se produce en los primeros tres años de vida. Aunque la intervención temprana tiene una repercusión importante en la reducción de síntomas, aumentando la capacidad del niño para aprender nuevas habilidades, se estima que solo se diagnostica al 50% de los niños antes de la edad de tres años.

La mayoría de los niños que sufren TEA responde bien a los programas de gestión del comportamiento y a los programas especializados, altamente estructurados, que se imparten en el ámbito educativo. Otras intervenciones terapéuticas incluyen la medicación para tratar problemas de comportamiento como la agresión, la autolisis o comportamientos coléricos (rabietas) graves.

Las señales de alarma de los Trastornos del Espectro Autista, como síntomas sociales, deficits en la comunicación y comportamientos repetitivos, han de considerarse razón suficiente para acudir a un especialista para que evalúe al niño. Cuanto antes se diagnostique el trastorno, antes se podrá ayudar al niño con la aplicación de intervenciones terapéuticas.

Avances en la investigación sobre el autismo: influencias genéticas

La investigación sobre las causas, el diagnóstico y tratamiento de TEA ha avanzado de forma interactiva. Los estudios de neuroimagen han demostrado que en el autismo están implicadas muchas de las estructuras cerebrales principales. Otros estudios se centran en el papel de los neurotransmisores como la serotonina, la dopamina y la epinefrina. Asimismo, durante la última década hemos asistido a un interés creciente por entender los fundamentos genéticos del autismo y los últimos hallazgos sugieren que los factores genéticos juegan un papel importante en el origen de TEA.

El papel de las mutaciones genéticas en el autismo

Estudios con gemelos y familias sugieren que existe una susceptibilidad genética a padecer TEA. La prevalencia estimada del autismo en hermanos se sitúa en torno al 5%-10%. Existen argumentos a favor de la predisposición genética al autismo idiopático, como por ejemplo un mayor riesgo de recurrencia en familias con miembros autistas (45 veces mayor que la prevalencia de la población general) y una mayor concordancia de autismo entre gemelos monozigóticos (60-90%) que entre gemelos dizigóticos (0-10%). Estos datos se interpretan como prueba de que la susceptibilidad al autismo de debe en gran medida a la herencia oligogénica en la que una combinación de múltiples alelos de susceptibilidad – que seguramente interactúan entre sí – da lugar al autismo. Mediante una serie de múltiples estudios independientes sobre la totalidad del genoma junto con análisis de anomalías cromosómicas se han identificado varias regiones candidatas en los cromosomas 2q, 7q, 6q, 15q y cromosomas sexuales. Estas regiones poseen genes candidatos que se han analizado para detectar mutaciones o alguna asociación con el autismo. El proyecto europeo multi-céntrico PARIS (Paris Autism Sib-pair International Study; coordinado por C. Gillberg y M. Leboyer) ha identificado un gran número de familias con afectación múltiple y se han descrito varias mutaciones de genes que codifican proteínas y que participan en el proceso de formación sináptica (sinaptogénesis).

Autismo y formación sináptica (sinaptogénesis)

En 2003 se caracterizó a dos nuevos miembros, altamente conservados, de la familia de neuroliginas humanas – HNL4, localizado en Xp22.3 - (Jamain et al, 2003). Las neuroliginas, cruciales para la sinaptogénesis, son moléculas de adhesión o unión celular que pueden dar lugar a la formación de estructuras pre-sinápticas en células no neuronales. Las excepcionales mutaciones de las neuroliginas (1%) se asocian a Trastornos del Espectro Autista. Otro avance importante en esta apasionante historia neurobiológica fue la identificación de una mutación de novo por cambio de marco en el gen HNL4 en dos hermanos, uno con autismo y otro con Síndrome de Asperger. Debido a que la prevalencia del autismo y del Síndrome de Asperger es mayor en varones, la mutación de estos genes podría influir en el proceso de sinaptogénesis y, en consecuencia, predisponer a los varones a sufrir trastornos del espectro autista.

En 2007, se detectaron mutaciones en otro gen que codifica SHANK3 (Durand et al, 2007). Este gen regula la organización estructural de las espinas dendríticas de las neuronas y es un elemento de adhesión de las neuroliginas, cuya mutación en el autismo y en el síndrome de Asperger ya se había identificado previamente. Sorprendentemente, la mutación de una sola copia de SHANK3 en el cromosoma 22q13 es suficiente para producir el deterioro del lenguaje, deficits de aprendizaje y/o trastornos en la comunicación asociados con los Trastornos del Espectro Autista. La frecuencia de las variantes de SHANK3 es muy baja incluso entre los pacientes con autismo y prácticamente no se detecta en la población general. Por tanto, estos resultados han esclarecido información sobre una de las estructuras sinápticas que es sensible a la dosis génica y que se asocia a los Trastornos del Espectro Autista.

En un estudio internacional extenso que incluía una muestra de 1.168 familias, otro interesante descubrimiento condujo a la detección de anomalías cromosómicas submicroscópicas (Autism Genome Project, 2007): el análisis de variación en número de copia (Copy Number Variant Análisis, CNV) puso de relieve el papel de un gen que codifica la neurexina, una proteína fuertemente ligada a la neuroligina y que participa en la formación sináptica de neuronas glutamatérgicas. Esto reveló la supresión de exones que codifican el gen de la neurexina en una pareja de hermanos afectados. La evidencia recogida apunta, por tanto, a que los genes neurexina/neuroligina/Shank3 (NLGN3/4, SHANK3, NRXN1) están relacionados con el riesgo a sufrir autismo, estableciéndose así una prueba directa del nexo que existe entre autismo y las anomalías sinápticas. La neurexina induce la diferenciación postsináptica del glutamato en las dendritas en contacto, mientras que las neuroliginas inducen la diferenciación presináptica en axones de glutamato. El nexo neurexina-neuroligina parece ser por tanto esencial para la formación sináptica relacionada con el glutamato. Asimismo, a menudo se cita como causa del autismo una función aberrante de los receptores de glutamato.

Al influir en el proceso de formación sináptica de los receptores de neuronas glutamatérgicas, las mutaciones genéticas predisponen a los individuos a sufrir Trastornos del Espectro Autista.

Autismo y ritmos circadianos

Otro enfoque que se ha adoptado en la investigación sobre la genética del autismo se centra en la melatonina. La melatonina es secretada por la glándula pineal durante periodos de oscuridad y es un regulador clave de los ritmos circadianos y estacionales. Se ha detectado un nivel bajo de melatonina en sujetos con Trastornos del Espectro Autista, pero se desconoce la causa subyacente a dicho déficit. También se han encontrado supresiones del gen ASMT en varios individuos con TEA. Este gen, situado en la región 1 pseudoautosómica de los cromosomas sexuales, codifica la última enzima de la síntesis de melatonina. Los análisis bioquímicos de plaquetas y/o cultivos celulares revelaron una disminución muy significativa en la actividad de AMST y de los niveles de melatonina en individuos con TEA (Melke et al., 2008).

Investigaciones recientes indican que un bajo nivel de melatonina, originado por una déficit primario en la actividad del gen AMST, constituye un factor de riesgo para sufrir Trastornos del Espectro Autista, poniendo de manifiesto el papel esencial de la melatonina en la función cognitiva y el comportamiento de los humanos.

Implicaciones clínicas

• Estos hallazgos ponen de manifiesto la importancia de la investigación sobre las anomalías genéticas del autismo para lograr una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes a la enfermedad. Sin embargo, quedan por dilucidar varias cuestiones, tales como la correlación entre genotipos y fenotipos, además de estudios de neuroimagen y estudios cognitivos.

• La investigación dirigida a descubrir los enigmas del autismo requiere de un enfoque multidisciplinar, con participación de psiquiatras, psicólogos, especialistas en genética y en estudios de neuroimagen.

• Los pacientes autistas requieren de una intervención amplia que tenga en cuenta aspectos psiquiátricos, somáticos, cognitivos, sociales y profesionales. Además, estos sujetos deberían ser incorporados en proyectos de investigación, desde investigación básica a proyectos de investigación para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. A la vista de estas necesidades, el Ministerio Francés de Investigación fundó en 2007 la Fondation Fundamental con el objetivo de intensificar la investigación en este campo y brindar la mejor terapéutica y cuidados, en centros especialistas, a aquellos sujetos autistas que presentan un alto grado de funcionmiento.

Bibliografía

1. Jamain S, Quach H, Betancur C, et al. on behalf of the PARIS study investigators. A de novo frameshift mutation of HNL4, an X-linked neuroligin, is associated with autism. Nature Genetics 2003;34:27-29
2. Durand C, Betancur C, Boeckers T, et al. Mutations in the gene encoding the synaptic scaffolding protein SHANK3 are associated with autism spectrum disorders. Nature Genetics 2007;39:25-27
3. The Autism Genome Project. Mapping autism risk loci using genetic linkage and chromosomal rearrangement, Nature Genetics 2007;39:319-328
4. Melke J, Botros H-G, Chaste P, et al. Abnormal Melatonin Synthesis in Autism Spectrum Disorders. Molecular Psychiatry 2008;13:90-98

Correspondencia:
Professor Marion Leboyer, M.D., Ph.D.
University of Paris 12, Head of Psychiatry Department, Head of Psychiatry Genetic team INSERM, Director Fondation FondaMental
E-mail: marion.leboyer@inserm.fr