Tratamiento con antihipertensivos y función cognitiva en la enfermedad de Alzheimer

Presentado en el XXI Congreso ECNP 2008 en Barcelona, Espana

Esta comunicado está disponible en inglés.

Se ha demostrado que el tratamiento de la hipertensión reduce considerablemente el riesgo cardiovascular pero, entre la población general, gran parte de los hipertensos queda sin diagnosticar o tratar. La hipertensión es un factor de riesgo para sufrir ictus, lesiones isquémicas cerebrales e infartos cerebrales silenciosos, ateroesclerosis en general, infarto de miocardio y morbilidad cardiovascular pero, además, puede constituir un factor de riesgo en la demencia relacionada con la enfermedad cerebrovascular. Tras sufrir un ictus, entre un 25% y un 30% de los pacientes con edades superiores a los 70 años presentan demencia.

La demencia: un desafío de creciente magnitud para la salud pública

Caracterizada por un declive significativo de la memoria y otras habilidades cognitivas, la demencia es una de las principales causas de incapacidad y mortalidad, y genera una enorme carga de sufrimiento tanto para los que la padecen como para sus familiares. Debido al envejecimiento de la población y a los trágicos efectos de la demencia, esta enfermedad – relacionada con la edad – constituye un problema creciente a nivel médico, social y económico. Es una de las enfermedades más frecuentes entre los mayores, con tasas de prevalencia de entre 5,9��,4% entre los sujetos de edades superiores a los 65 años de la Unión Europea (Berr et al., 2005).

La demencia conlleva efectos dramáticos en la vida diaria y las actividades personales cotidianas de los sujetos que la padecen. A menudo la patología se asocia a síntomas conductuales, cambios en la personalidad, complicaciones clínicas y aumenta el riesgo de padecer incontinencia urinaria, fractura de cadera y, muy especialmente, la dependencia de cuidados. Por tanto, no resulta sorprendente que el coste asociado a los cuidados a dispensar a pacientes con demencia sea inmenso.

Las dos causas más frecuentes de la demencia son la enfermedad de Alzheimer (EA) y la demencia vascular. La EA representa el 50-70% de todos los casos de demencia, entre los que un 20-30% de sujetos presenta demencia vascular o una combinación de demencia vascular y EA (Boustani et al., 2003). En pacientes de edad más avanzada, las lesiones cerebrales asociadas con cada tipo de demencia a menudo se presentan de forma concomitante. La EA y las lesiones vasculares cerebrales interactúan de forma importante conduciendo a un deterioro cognitivo, lo que sugiere que ambas patologías neurológicas comparten vías de desarrollo. Ante la ausencia de terapias efectivas (de cara a modificar la enfermedad), es de vital importancia investigar todas las causas de la demencia que pudieran ser reversibles.

La demencia constituye uno de los mayores retos del siglo XXI debido a la enorme carga que estos trastornos imponen a los sistemas sanitarios.

La demencia: en busca de un hito

En la actualidad, existe mucho interés en desarrollar tratamientos efectivos que puedan interferir en alguna de las etapas del proceso etiológico o que incluso logren prevenir el debut clínico de la demencia. En relación a la EA, se ha suscitado un controvertido debate sobre la secuencia de fenómenos que tienen lugar a nivel molecular y celular, que conducen al progresivo declive cognitivo, junto con las etapas del proceso más susceptibles de intervención. Sin embargo existe ya un consenso considerable acerca de que los cambios bioquímicos que tiene lugar en el cerebro suceden muchos años, incluso décadas, antes de que se presenten los síntomas clínicos. Aun así, todavía no pueden recomendarse medidas de prevención eficaces.

El envejecimiento es el principal factor de riesgo para la demencia; después de los 65 años de edad, el riesgo se duplica cada cinco años (Jorm et al., 1987; Kawas, 2003). Durante la última década, se ha ido acumulando evidencia que apunta a que la hipertensión podría ser un factor de riesgo tanto para la EA como para la demencia vascular, independientemente de la presencia de patología cerebrovascular. Varios estudios longitudinales sugieren que existe una asociación entre la EA y historia clínica de hipertensión. Además, son varios los estudios observacionales que indican que el uso de fármacos antihipertensivos podría disminuir la incidencia de la EA y la demencia. Por otra parte, ningún estudio concluye que el tratamiento con antihipertensivos aumente el riesgo de padecer demencia.

El tratamiento de la hipertensión podría ser un factor clave en la prevención de la demencia y el deterioro cognitivo.

Demencia: riesgo y tratamiento con antihipertensivos

La mayoría de los ensayos que han abordado la relación entre el tratamiento con antihipertensivos y la demencia y el deterioro cognitivo, se han realizado como parte de estudios más amplios en los que la demencia era un objetivo secundario en comparación con la investigación principal, es decir determinar resultados clínicos cardiovasculares. Hasta ahora se han realizado cinco ensayos sobre hipertensión, con un total aproximado de 22.600 pacientes, que han estudiado la demencia o la función congnitiva en relación al tratamiento con fármacos antihipertensivos. Son los siguientes:

• SHEP: Systolic hipertensión in the Elderly Program que evaluó los efectos del tratamiento con antihipertensivos utilizando un diurético (clortalidona).

• MCR: Medical Research Council's Treatment Trial of hipertensión utilizando un betabloqueante (atenolol) o un diurético (hidroclortiazida).

• Syst-Eur: The Systolic hipertensión in Europe Study utilizando un bloqueante del canal de calcio (nitrendipina).

• SCOPE: The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly utilizando un bloqueante de los receptores de angiotensina II tipo I (AT1) (candesartan cilexetil).

• PROGRESS: Perindopril Protection against Recurrent Stroke Study combinando un inhibidor ECA (perindopril) con un diurético (indapamida).

Estos ensayos constataron reducciones significativas en cuanto a resultados clínicos cardiovasculares, pero solo un estudio (Syst-Eur) concluyó que se producía una reducción significativa en la incidencia de la demencia bajo tratamiento farmacológico con antihipertensivos. En cuanto a otros resultados sobre función cognitiva, dos estudios informaron de una reducción de entre un 11% y un 19% en el "deterioro cognitivo significativo".

Solo un estudio (PROGRESS) mostró que existía un declive de la función cognitiva considerablemente menor en sujetos sometidos a tratamiento antihipertensivo frente a placebo, mientras que otros ensayos no observaron diferencias entre los grupos tras realizar varios tests cognitivos. Ninguno de los estudios concluyó que el riesgo de padecer demencia o deterioro cognitivo fuera mayor en los grupos tratados con antihipertensivos.

En cuanto al análisis de los datos por subgrupos, el ensayo PROGRESS mostró que la demencia, en combinación con ictus recurrente, se reducía en un 34%. SCOPE encontró que el deterioro de la función cognitiva era significativamente menor entre pacientes tratados con antihipertensivos, que presentaban una disfunción cognitiva leve (frente a los controles). En el estudio SHEP, el tratamiento con antihipertensivos disminuía la incidencia de la demencia si a los sujetos que se retiraban del estudio se les asignaba una prevalencia de un 20-30% de demencia.

Prevenir la demencia: ¿hay esperanza para el futuro?

Los hallazgos de estos ensayos en apariencia resultan escasos, pudiendo desatar el pesimismo en relación con la posibilidad de prevenir la demencia. Sin embargo, existe una serie de deficits metodológicos que podrían explicar algunos de estos resultados y que tendrían que tenerse en cuenta en posteriores estudios para lograr resultados más rigurosos:

• Los cambios en la función cognitiva pueden detectarse mejor cuando la mayoría de los pacientes no alcanza una puntuación cercana a la máxima en los tests cognitivos (excluir el "efecto techo")

• En general, los estudios tendrían que incorporar a pacientes con un riesgo mayor a corto plazo de padecer demencia (por ejemplo pacientes mayores, sujetos que presentan otros factores de riesgo, individuos con bajo rendimiento cognitivo en el momento de iniciarse el estudio).

• Ha de garantizarse una adecuada sensibilidad de los tests para que puedan detectar cambios cognitivos con el paso del tiempo.

• El seguimiento ha de ser de al menos de 5 años para detectar si el tratamiento antihipertensivo ha tenido efectos sobre la enfermedad de Alzheimer. Todos los ensayos realizados hasta la fecha con antihipertensivos se han limitado a medir los efectos a corto plazo del tratamiento farmacológico con antihipertensivos.

A fin de detectar y justificar el efecto del tratamiento con antihipertensivos sobre el riesgo de padecer demencia, el seguimiento a pacientes debería tener una duración superior a los 5 años.

• Si se observan diferencias entre los grupos de tratamiento y placebo en las evaluaciones cognitivas no realizadas debería tenerse en cuenta el abandono selectivo; por ejemplo, los datos del estudio SHEP revelaron que el grupo placebo contaba con un número más elevado de evaluaciones cognitivas no realizadas que el grupo de tratamiento. Además, los pacientes con evaluaciones cognitivas no realizadas sufrían un mayor número de eventos cardiovasculares durante el periodo del estudio. Por tanto se adoptó la hipótesis de que un 20-30% de sujetos con evaluaciones cognitivas no realizadas presentaban un declive cognitivo y, en consecuencia, el tratamiento con antihipertensivos reducía el riesgo de deterioro cognitivo.

• La prevención de la demencia también debería ser investigada en pacientes más jóvenes. Incluso si se tratan los factores de riesgo, podría ser demasiado tarde para lograr un efecto preventivo a esas edades. Sorprendentemente, se ha informado de forma consistente acerca de la asociación entre una baja presión arterial y la enfermedad de Alzheimer (EA), con presión sanguínea decreciente en los años precedentes al debut de EA. Por lo tanto, los pacientes con alta presión arterial incorporados a ensayos sobre hipertensión podrían tener, de hecho, un riesgo menor a corto plazo de padecer demencia, y aquellos que desarrollan demencia a lo largo de estos ensayos podrían presentar otras características que difieren de los de la demencia en general.

La influencia de los factores de riesgo de demencia ha de esclarecerse en cuanto a su papel en las distintas franjas de edad del individuo – temprana, media, avanzada – y en relación al debut de la enfermedad. En cualquier caso, es esencial el tratamiento prematuro de la hipertensión.

Implicaciones clínicas

• Según varios estudios observacionales, el tratamiento antihipertensivo se asocia a un menor riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer (EA).

• Los ensayos sobre prevención primaria publicados hasta ahora aportan las primeras claves para prevenir la demencia a través del tratamiento con antihipertensivos. A raíz de estos hallazgos, deberían tenerse en cuenta las siguientes consideraciones clínicas:

• La mayoría de los sujetos con hipertensión o demencia no son identificados. Para prevenir la enfermedad cardiovascular es de vital importancia detectar y tratar la hipertensión, independientemente de si previene o no la demencia. Datos convincentes de varios estudios demuestran claramente que el tratamiento farmacológico con antihipertensivos reduce el riesgo de enfermedad cardiovascular, incluso en personas de edad muy avanzada.

• Asimismo, es vital diagnosticar el deterioro cognitivo en sujetos hipertensos ya que podría haber implicaciones en cuanto al cumplimiento terapéutico del paciente.

La detección y tratamiento de la hipertensión en pacientes que sufren de demencia, incluyendo la enfermedad de Alzheimer (EA) es de vital importancia para la prevención del ictus y la enfermedad cerebrovascular silente y poder ralentizar la evolución del deterioro cognitivo en la EA.

Bibliografía

1. Berr C, Wancata J, Ritchie K. Prevalence of dementia in the elderly in Europe. European Neuropsychopharmacology 2005;15:463-471

2. Boustani M, Peterson B, Harris R, et al. Screening for Dementia. Systematic Evidence Review No. 20. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality, June 2003
3. Jorm AF, Korten AE, Henderson AS. The prevalence of dementia: a quantitative integration of the literature. Acta Psychiatr Scand 1987;76:465-479
4. Kawas CH. Early Alzheimer´s disease. N Engl J Med 2003;349:1056-1063
5. Skoog I, Gustafson D. Update on hypertension and Alzheimer's Disease. Neurological Research 2006;28:605-11
6. Skoog I, Lithell H, Hansson L, Elmfeldt D, Hofman A, Olofsson B, Trenkwalder P, Zanchetti A, for the SCOPE Study Group. Effect of baseline cognitive function on cognitive and cardiovascular outcomes: Study on COgnition and Prognosis in the Elderly (SCOPE) – a randomized double-blind trial. Am J Hypertens. 2005;18:1052-9.

Correspondencia:
Prof. Ingmar Skoog, M.D., Ph.D.
Neuropsychiatric Epidemiology Unit,
Institute of Neuroscience and Physiology,
Sahlgrenska Academy, Göteborg University, Sweden
E-mail: Ingmar.Skoog@neuro.gu.se