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Le mercredi 2 octobre 2002

Le séquençage du génome du moustique, publié dans la revue Science, ouvre la voie à de nouveaux moyens de lutte contre le paludisme

NOTE AUX MDIAS : Pour interviewer les membres de la rdaction de Science sur cette tude, veuillez contacter le Bureau des programmes publics de lAAAS au 202-326-6440.

De nouveaux insectifuges, insecticides et vaccins contre les moustiques sont quelques-uns des moyens de lutte contre le paludisme susceptibles d'tre mis au point grce aux informations fournies par le squenage rcent du gnome du moustique. La squence de l'Anopheles gambiae, la principale espce de moustique qui transmet le parasite du paludisme l'homme, est dcrite dans la revue Science publie par l'American Association for the Advancement of Science.

Le paludisme est une maladie qui touche plus de 500 millions de personnes et fait prs de 3 millions de victimes par an, dont plus de 90 % en Afrique subsaharienne, selon l'tude publie dans Science par des auteurs originaires des tats-Unis, de France, d'Isral, d'Espagne, d'Allemagne, du Royaume-Uni, de Russie, d'Italie et de Grce. A. gambiae, qui est l'espce de moustique la plus courante en Afrique, transmet le parasite du paludisme, Plasmodium falciparum, l'homme par absorption lorsqu'il se nourrit du sang humain.

" Le paludisme progresse en Afrique car le parasite de cette maladie est devenu rsistant aux antipaludiques et les moustiques sont devenus rsistants aux insecticides. Le squenage du gnome du moustique pourrait aider les chercheurs identifier les gnes qui permettent l'insecte d'abriter le parasite ou d'infecter un tre humain ", explique Don Kennedy, rdacteur en chef de Science.

" Il est impratif de trouver de nouveaux moyens de lutte contre le paludisme en Afrique, et le gnome de l'Anopheles a un rle important jouer dans la lutte contre cette maladie ", dclare l'auteur principal de l'tude, Robert A. Holt de Celera Genomics, Inc.

Pour squencer le gnome de l'espce A. gambiae, Holt et ses collgues ont utilis la mthode " en aveugle " qui consiste squencer au hasard des fragments d'ADN dans le gnome et relier les fragments en faisant correspondre leurs extrmits communes. La squence du gnome ainsi reconstitue mesure 278 mgapaires de base (chaque mgapaire de base est gale un million de nuclotides, l'unit de base de l'ADN).

En utilisant des logiciels pour identifier les gnes probables dans la squence, l'quipe de Holt a fait une " premire approximation " des fonctions gnrales des gnes. L'assemblage gnomique tout entier de l'Anopheles a t soumis Genbank, une base de donnes accessible au public.

Lorsque la femelle du moustique se nourrit de sang, certaines protines et des lipides de son " repas " parviennent jusqu' ses ovaires, contribuant la formation d'ufs en deux ou trois jours. Une fois qu'elle a pondu ses ufs, le cycle se reproduit : recherche d'un organisme hte, absorption de sang, digestion et production d'ufs.

Holt et ses collgues ont effectu une tude spciale sur les gnes activs ou dsactivs lorsque la femelle du moustique se nourrit de sang. Ils ont compar des fragments d'ADN rsultant du squenage des gnes (appels tiquettes de squence exprime) chez des moustiques nourris de sang et non nourris de sang, et ont constat que le fait d'absorber du sang active un certain nombre de gnes qui interviennent dans les signaux cellulaires et nuclaires, le processus de digestion, la synthse et le transport des lipides, et la production d'ufs. L'absorption de sang dsactive galement diffrents autres gnes, dont certains interviennent dans plusieurs aspects des contractions musculaires, de la vision et du mtabolisme.

" Ce sont l des avenues susceptibles de nous aider trouver des points d'intervention pour dvelopper de nouveaux insecticides ou vaccins capables de bloquer la transmission ", dclare Holt.

" Je pense que le principal avantage du gnome, dans l'avenir immdiat, sera de nous aider comprendre la base molculaire de la rsistance aux insecticides et trouver des insecticides efficaces contre de nouvelles cibles ", ajoute le chercheur.

La rsistance aux insecticides peut apparatre lorsque l'expression des gnes de dtoxification augmente, ou par mutation des gnes qui codent les protines vises par les insecticides. Le gnome offre un catalogue de ces deux types de gnes, ainsi que des variations des nuclotides individuels, appels " snips " (single nucleotid polymorphisms, ou SNP), qui se trouvent dans le gnome. Ces informations devraient permettre aux chercheurs de mettre au point des insecticides capables de tuer les moustiques en visant de nouvelles cibles ou qui ne provoquent pas une raction de dtoxification. D'aprs Holt, elles devraient galement aider suivre l'volution de la rsistance aux pesticides existants.

D'ventuels " vaccins anti-transmission " pourraient bloquer des interactions spcifiques entre le parasite du paludisme et le moustique, mesure que le parasite franchit les tapes de son cycle de vie complexe dans l'organisme de l'insecte. Holt a dress l'hypothse qu'une manire d'y parvenir serait d'administrer un vaccin humain qui provoque la production et la circulation dans le sang d'anticorps contre des protines spcifiques du moustique. Les anticorps seraient ensuite transmis au moustique lorsque l'insecte se nourrit du sang humain.

Une autre stratgie possible consisterait empcher le moustique de trouver le sang humain qui lui est ncessaire pour produire des ufs viables. Les scientifiques s'accordent gnralement penser que les moustiques peuvent " renifler " les tres humains en reconnaissant les odeurs humaines. L'quipe de Holt et une autre quipe de recherche qui a galement publi un article dans le mme numro de Science (voir le rapport de Catherine Hill et de ses collgues) ont dcrit les rcepteurs olfactifs potentiels de l'A. gambiae. Un insectifuge qui bloquerait ces rcepteurs pourrait empcher le paludisme de se propager tout simplement en empchant les moustiques de trouver leur proie, explique Holt.

Deux autres tudes, dix points de vue, quatre rapports et un ditorial accompagnent le rapport sur le gnome.

" Du point de vue de la sant publique, A. gambiae est l'insecte le plus important au monde, dclarent Carlos M. Morel et ses collgues. Plus d'un million d'enfants, la plupart en Afrique subsaharienne, meurent chaque anne du paludisme. Le squenage du gnome de l'Anopheles, paralllement celui du gnome humain et du parasite du paludisme, offre des " possibilits sans prcdent d'amliorer la sant humaine ", disent les auteurs.

" Le moment est venu de lancer une nouvelle offensive contre le paludisme, dit Jeffrey D. Sachs. Bien que les campagnes antrieures aient montr qu'il n'tait pas possible d'liminer le paludisme de la surface de la plante, ces campagnes ont permis de progresser dans la lutte contre cette maladie, ce qui laisse entendre qu'il est possible de freiner sensiblement sa transmission. Le squenage des gnomes de l'Anopheles et du Plasmodium vient renforcer les efforts mens travers le monde, mais il faudra accrotre ces efforts et les moyens de financement au cours des vingt trente prochaines annes si l'on espre obtenir gain de cause contre la maladie.

" Pour lutter contre le paludisme en Afrique, il faut combiner le traitement mdical, la vaccination et le contrle des moustiques. Il est impratif de mettre au point de nouvelles approches dans ces trois domaines, affirment Louis H. Miller et Brian Greenwood. Ils examinent les essais cliniques de vaccins au Mozambique et en Afrique orientale, le dveloppement et l'exprimentation de nouveaux antipaludiques tels que les artmisinines, et expliquent comment les donnes fournies par le gnome de l'Anopheles peuvent aider les chercheurs modifier les caractristiques gntiques du moustique qui en font le principal vecteur de la maladie.

" Certains chercheurs pensent que les moustiques gntiquement modifis pourraient tre un moyen de lutte efficace contre le paludisme. Dans ce scnario, des moustiques gntiquement modifis pour rsister au parasite du paludisme seraient librs dans les populations naturelles pour ralentir ou liminer la transmission du paludisme l'homme. Cette modification gntique a dj t ralise pour l'Anopheles. Mais d'autres informations sur l'cologie de la population de moustiques sont ncessaires avant que les scientifiques puissent valuer l'efficacit d'une stratgie de lutte qui utilise des moustiques gntiquement modifis. Thomas W. Scott et ses collgues dcrivent comment d'autres tudes sur l'cologie du moustique viendront complter les tudes gnomiques pour dterminer la meilleure faon d'utiliser les moustiques gntiquement modifis.

Selon des recommandations rcentes, les travaux de modification gntique feront appel aux spcialistes de la sant, aux scientifiques et, dans la mesure du possible, la population qui vit dans les rgions o le paludisme est endmique. Il importe de raliser des essais en laboratoire et de s'assurer que la libration de moustiques gntiquement modifis produira des avantages sensibles pour la sant avant de librer ces moustiques, dclarent Luke Alphey et ses collgues.

" Les comparaisons entre les gnomes et les protomes de l'Anopheles et de la Drosophila rvlent des similarits considrables et de nombreuses diffrences, selon une analyse ralise par Evgeny M. Zdobnov et ses collgues. L'volution des deux organismes a diverg il y a quelque 250 millions d'annes, et leur squence gntique n'est aujourd'hui identique qu' environ 56 %. Ce pourcentage est sensiblement infrieur au taux de similarit gntique entre le poisson-globe et l'homme (la diffrenciation progressive entre les deux remonte quelque 450 millions d'annes), ce qui donne penser que les insectes pourraient s'tre diffrencis " considrablement plus vite " que les vertbrs, disent les chercheurs. Bon nombre des diffrences notables entre les protomes des deux insectes concernent leurs biotopes spcifiques, en particulier le fait que le moustique se nourrit de sang.

" La gnomique des insectes, notamment la gnomique comparative de l'Anopheles et de la Drosophila, jouera un rle de plus en plus important dans le dveloppement de nouvelles cibles hormonales, neuronales et molculaires pour les insecticides, estiment Janet Hemingway et ses collgues. Les tudes gnomiques peuvent galement dboucher sur de nouveaux moyens d'attaquer la rsistance actuelle aux insecticides et de prolonger la vie utile des insecticides utiliss aujourd'hui, disent les auteurs. Dans un rapport galement publi dans ce numro, Hilary Ranson et ses collgues retracent l'volution des familles supergniques qui sont l'origine de la rsistance de l'Anopheles et de la Drosophila aux insecticides.

" Les gnomes de l'Anopheles et de la Drosophila constituent aujourd'hui une base d'tude de la gntique comparative d'autres insectes - pas seulement les insectes nuisibles l'homme, mais aussi ceux qui contribuent notre bien-tre, comme l'abeille domestique. Thomas C. Kaufman et ses collgues notent que le squenage du gnome de l'Anopheles devrait encourager mener des tudes gnomiques sur d'autres espces de moustiques vecteurs de maladies telles que la fivre jaune et la fivre hmorragique du West Nile. Les Instituts nationaux de la sant prvoient d'entamer le squenage du gnome de l'abeille domestique. mesure que d'autres gnomes seront squencs, les scientifiques obtiendront de nouvelles informations sur le comportement, le dveloppement, l'volution et l'anatomie souvent complexe et extrmement bien adapte des insectes.

" Des chercheurs ont identifi diffrentes formes molculaires et chromosomiques dans l'espce A. gambiae. Ces formes peuvent occuper diffrents biotopes, et les transferts gntiques entre ces formes peuvent tre limits dans certains cas. Les scientifiques doivent lucider cette sous-structure gntique de l'espce pour dterminer quelles formes sont le plus souvent des vecteurs de maladie, disent A. della Torre et ses collgues. Les donnes disponibles indiquent que les diffrences entre ces formes pourraient reprsenter les premiers stades de la diffrenciation des espces, selon les chercheurs. Toujours dans ce numro de Science, Igor Sharakhov et ses collgues comparent les inversions chromosomiques et les nombreuses commutations gntiques entre les gnomes de l'A. gambiae et d'un autre moustique, l'A. funestus.

" Chez le moustique comme chez son hte humain, le parasite du paludisme doit chapper des dfenses immunologiques spcifiques. George K. Christophides et ses collgues examinent le groupe de gnes immunitaires de l'Anopheles et les comparent ceux de la Drosophila. Ils ont constat que les familles multigniques intervenant dans la reconnaissance immunitaire, la modulation des signaux (l'mission d'un signal de " danger " ou d'une " fausse alarme " au reste du systme immunitaire) et les systmes de riposte se caractrisent par une expansion extrme des gnes chez les deux insectes. Chez l'Anopheles, la famille de gnes immunitaires semble prsenter de nombreuses caractristiques particulirement propices l'invasion de Plasmodium.

" L'invasion des globules rouges de l'homme par le Plasmodium est un facteur cl de la progression du paludisme. Les protines la surface du parasite l'aident pntrer et se positionner l'intrieur des globules rouges. Alan D. Cowman et Brendan S. Crabb expliquent comment le gnome du Plasmodium aidera les chercheurs mieux caractriser ces protines, et donc mettre au point des traitements et des vaccins mieux cibls. Un rapport de Sarah K. Volkman et ses collgues dcrit une technique matricielle de grande capacit qui permet d'identifier les variations dans ces protines cruciales des membranes cellulaires.

" La chloroquine, un mdicament bon march, facile d'emploi et sans danger, a t le traitement de choix contre le paludisme pendant la plus grande partie du XXme sicle. Il a fait l'objet d'une distribution grande chelle dans le monde et a mme t inclus dans le sel fourni certains pays. Il s'avre aujourd'hui que les quatre espces de parasites humains qui causent le paludisme sont chloroquino-rsistantes, et les recherches se poursuivent pour trouver un mdicament antipaludique de substitution. Thomas E. Wellems examine les aspects gntiques de la rsistance la chloroquine et explique comment le gnome nouvellement cartographi du parasite du paludisme Plasmodium falciparum pourrait aider mettre au point un traitement de substitution.

" De rcentes tudes montrent que la rsistance la chloroquine est associe des mutations ponctuelles dans le gne pfcrt du Plasmodium, et dans un rapport publi dans ce numro de Science, Amar Bir Singh Sidhu et ses collgues apportent des preuves concluantes, recueillies en Asie, en Afrique et en Amrique du Sud, que les mutations du gne pfrct ont rendu le parasite du paludisme rsistant la chloroquine.

" Les moustiques pourraient-ils rsister au parasite du paludisme ? La rsistance naturelle est la norme chez les Anopheles gambiae qui abondent en Afrique, mais le mcanisme est mal connu. Oumou Niar et ses collgues rendent compte des premiers essais raliss en milieu naturel sur la rsistance molculaire du moustique au parasite et identifient les loci du chromosome 2 de l'Anopheles suspects de contribuer la rsistance.

" Des donnes moins encourageantes suggrent que le parasite du paludisme pourrait manipuler des peptides insulinodes chez A. gambiae, affectant potentiellement la croissance et la reproduction du moustique. Dans un rapport de Michael A. Riehle et ses collgues, les chercheurs identifient certains des gnes de ces peptides importants.

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Les autres auteurs du rapport de Holt et al. sont : G. M. Subramanian, A. Halpern, G. G. Sutton, R. Charlab, D. R. Nusskern, M. Yandell, W. H. Majoros, D. B. Rusch, Z. Lai, C. L. Kraft, H. Baden, D. Baldwin, R. Bolanos, M. Barnstead, S. Cai, A. Center, K. Chatuverdi, A. Cravchik, A. Delcher, I. Dew, C. A. Evans, M. Flanigan, Z. Gu, P. Guan, S. L. Hladun, J. Hoover, Z. Ke, C. Kodira, A. Levitsky, Y. Liang, J.-J. Lin, J. R. Lopez, T. C. McIntosh, J. Miller, C. Mobarry, S. D. Murphy, C. Pfannkoch, R. Qi, M. A. Regier, K. Remington, C. D. Sitter, T. J. Smith, R. Strong, J. Sun, B. Walenz, A. Wang, J. Wang, M. Wang, K. J. Woodford, J. R. Wortman, A. Yao, H. Zhang, Q. Zhao, C. Zhu, F. Kalush, R. J. Mural, E. W. Myers, M. D. Adams, H. O. Smith, S. Broder, J. C. Venter et S. L. Hoffman, Celera Genomics, Rockville, MD ; W. H. Majoros, J.-J. Lin, J. R. Wortman et J. C. Venter travaillent galement l'Institute for Genomic Research, Rockville, MD ; Z. Ke est chercheur l'Universit de Notre Dame, South Bend, IN ; P. Wincker, V. Anthouard, V. de Berardinis, D. Boscus, O. Jaillon et J. Weissenbach, Gnoscope/Centre National de Squenage et CNRS-UMR, Crmieux, France ; A. G. Clark de l'Universit Cornell, Ithaca, NY ; J. M. C. Ribeiro des Instituts nationaux des maladies allergiques et infectieuses, Bethesda, MD ; R. Wides, Universit Bar-Ilan, Ramat-Gen, Israel ; S. L. Salzberg, B. Loftus, J. A. Malek, J. Shetty, M. Wu, S. Zhao, M. J. Gardner et C. M. Frasier, Institute for Genomic Research, Rockville, MD ; J. A. Malek travaille galement pour la socit Agencourt Bioscience, Beverly, MA ; J. P. Abril et R. Guigo, IMIM/UPF/CRG, Barcelone, Espagne ; P. Arensburger, P. W. Atkinson et L. Friedli, Universit de Californie Riverside, Riverside, CA ; V. Benes, G. K. Christophides, I. Letunic, S. Meister, D. Thomasova, E. M. Zdobnov, P. Bork et F. C. Kafatos, Laboratoire europen de biologie molculaire, Heidelberg, Allemagne ; J. Biedler, H. Shao et Z. Tu, Virginia Polytechnic Institute and State U., Blacksburg, VA ; M. A. Chrystal, A. Dana, M. E. Hillenbeyer, J. R. Hogan, Y. S. Hong, N. F. Lobo, M. V. Sharakhova, L. Q. Ton, M. F. Unger, X. Wang et F. H. Collins, Universit de Notre Dame, South Bend, IN ; X. Wang est galement chercheur l'Universit Sun Yat-Sen, Zhongshan, Chine ; M. Clamp, V. Curwen, E. Mongin, E. Birney, Wellcome Trust Genome Campus ; A. Grundschober-Freimoser et D. A. O'Brochta, Institut de biotechnologie de l'Universit du Maryland, College Park, MD ; E. Kokoza et I. Zhimulev, Institut de Cytologie et gntique, Novossibirsk, Russie ; A. Koutsos, P. Topalis, C. Louis, IMBB-FORTH, Universit de Crte, Hraklion, Grce ; M. Coluzzi et A. della Torre, U. degli Studi di Roma "La Sapienza", Rome, Italie ; C. W. Roth et P. T. Brey, Institut Pasteur, Paris, France.

L'tude a en partie t finance par les Instituts nationaux de la sant.

Pour une liste complte des rapports publis le 4 octobre dans le numro spcial de Science sur le gnome de l'Anopheles, se reporter la page suivante.

Cette tude est publie simultanment avec un autre rapport dcrivant la squence gnomique de Plasmodium falciparum. S'adresser Jo Webber, au 44 20 7843 4571, ou J.Webber@nature.com