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Le mercredi 2 octobre 2002

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Le séquençage du génome du moustique, publié dans la revue Science, ouvre la voie à de nouveaux moyens de lutte contre le paludisme

NOTE AUX MÉDIAS : Pour interviewer les membres de la rédaction de Science sur cette étude, veuillez contacter le Bureau des programmes publics de l’AAAS au 202-326-6440.

De nouveaux insectifuges, insecticides et vaccins contre les moustiques sont quelques-uns des moyens de lutte contre le paludisme susceptibles d'être mis au point grâce aux informations fournies par le séquençage récent du génome du moustique. La séquence de l'Anopheles gambiae, la principale espèce de moustique qui transmet le parasite du paludisme à l'homme, est décrite dans la revue Science publiée par l'American Association for the Advancement of Science.

Le paludisme est une maladie qui touche plus de 500 millions de personnes et fait près de 3 millions de victimes par an, dont plus de 90 % en Afrique subsaharienne, selon l'étude publiée dans Science par des auteurs originaires des États-Unis, de France, d'Israël, d'Espagne, d'Allemagne, du Royaume-Uni, de Russie, d'Italie et de Grèce. A. gambiae, qui est l'espèce de moustique la plus courante en Afrique, transmet le parasite du paludisme, Plasmodium falciparum, à l'homme par absorption lorsqu'il se nourrit du sang humain.

" Le paludisme progresse en Afrique car le parasite de cette maladie est devenu résistant aux antipaludiques et les moustiques sont devenus résistants aux insecticides. Le séquençage du génome du moustique pourrait aider les chercheurs à identifier les gènes qui permettent à l'insecte d'abriter le parasite ou d'infecter un être humain ", explique Don Kennedy, rédacteur en chef de Science.

" Il est impératif de trouver de nouveaux moyens de lutte contre le paludisme en Afrique, et le génome de l'Anopheles a un rôle important à jouer dans la lutte contre cette maladie ", déclare l'auteur principal de l'étude, Robert A. Holt de Celera Genomics, Inc.

Pour séquencer le génome de l'espèce A. gambiae, Holt et ses collègues ont utilisé la méthode " en aveugle " qui consiste à séquencer au hasard des fragments d'ADN dans le génome et à relier les fragments en faisant correspondre leurs extrémités communes. La séquence du génome ainsi reconstituée mesure 278 mégapaires de base (chaque mégapaire de base est égale à un million de nucléotides, l'unité de base de l'ADN).

En utilisant des logiciels pour identifier les gènes probables dans la séquence, l'équipe de Holt a fait une " première approximation " des fonctions générales des gènes. L'assemblage génomique tout entier de l'Anopheles a été soumis à Genbank, une base de données accessible au public.

Lorsque la femelle du moustique se nourrit de sang, certaines protéines et des lipides de son " repas " parviennent jusqu'à ses ovaires, contribuant à la formation d'œufs en deux ou trois jours. Une fois qu'elle a pondu ses œufs, le cycle se reproduit : recherche d'un organisme hôte, absorption de sang, digestion et production d'œufs.

Holt et ses collègues ont effectué une étude spéciale sur les gènes activés ou désactivés lorsque la femelle du moustique se nourrit de sang. Ils ont comparé des fragments d'ADN résultant du séquençage des gènes (appelés étiquettes de séquence exprimée) chez des moustiques nourris de sang et non nourris de sang, et ont constaté que le fait d'absorber du sang active un certain nombre de gènes qui interviennent dans les signaux cellulaires et nucléaires, le processus de digestion, la synthèse et le transport des lipides, et la production d'œufs. L'absorption de sang désactive également différents autres gènes, dont certains interviennent dans plusieurs aspects des contractions musculaires, de la vision et du métabolisme.

" Ce sont là des avenues susceptibles de nous aider à trouver des points d'intervention pour développer de nouveaux insecticides ou vaccins capables de bloquer la transmission ", déclare Holt.

" Je pense que le principal avantage du génome, dans l'avenir immédiat, sera de nous aider à comprendre la base moléculaire de la résistance aux insecticides et à trouver des insecticides efficaces contre de nouvelles cibles ", ajoute le chercheur.

La résistance aux insecticides peut apparaître lorsque l'expression des gènes de détoxification augmente, ou par mutation des gènes qui codent les protéines visées par les insecticides. Le génome offre un catalogue de ces deux types de gènes, ainsi que des variations des nucléotides individuels, appelés " snips " (single nucleotid polymorphisms, ou SNP), qui se trouvent dans le génome. Ces informations devraient permettre aux chercheurs de mettre au point des insecticides capables de tuer les moustiques en visant de nouvelles cibles ou qui ne provoquent pas une réaction de détoxification. D'après Holt, elles devraient également aider à suivre l'évolution de la résistance aux pesticides existants.

D'éventuels " vaccins anti-transmission " pourraient bloquer des interactions spécifiques entre le parasite du paludisme et le moustique, à mesure que le parasite franchit les étapes de son cycle de vie complexe dans l'organisme de l'insecte. Holt a dressé l'hypothèse qu'une manière d'y parvenir serait d'administrer un vaccin humain qui provoque la production et la circulation dans le sang d'anticorps contre des protéines spécifiques du moustique. Les anticorps seraient ensuite transmis au moustique lorsque l'insecte se nourrit du sang humain.

Une autre stratégie possible consisterait à empêcher le moustique de trouver le sang humain qui lui est nécessaire pour produire des œufs viables. Les scientifiques s'accordent généralement à penser que les moustiques peuvent " renifler " les êtres humains en reconnaissant les odeurs humaines. L'équipe de Holt et une autre équipe de recherche qui a également publié un article dans le même numéro de Science (voir le rapport de Catherine Hill et de ses collègues) ont décrit les récepteurs olfactifs potentiels de l'A. gambiae. Un insectifuge qui bloquerait ces récepteurs pourrait empêcher le paludisme de se propager tout simplement en empêchant les moustiques de trouver leur proie, explique Holt.

Deux autres études, dix points de vue, quatre rapports et un éditorial accompagnent le rapport sur le génome.

" Du point de vue de la santé publique, A. gambiae est l'insecte le plus important au monde, déclarent Carlos M. Morel et ses collègues. Plus d'un million d'enfants, la plupart en Afrique subsaharienne, meurent chaque année du paludisme. Le séquençage du génome de l'Anopheles, parallèlement à celui du génome humain et du parasite du paludisme, offre des " possibilités sans précédent d'améliorer la santé humaine ", disent les auteurs.

" Le moment est venu de lancer une nouvelle offensive contre le paludisme, dit Jeffrey D. Sachs. Bien que les campagnes antérieures aient montré qu'il n'était pas possible d'éliminer le paludisme de la surface de la planète, ces campagnes ont permis de progresser dans la lutte contre cette maladie, ce qui laisse entendre qu'il est possible de freiner sensiblement sa transmission. Le séquençage des génomes de l'Anopheles et du Plasmodium vient renforcer les efforts menés à travers le monde, mais il faudra accroître ces efforts et les moyens de financement au cours des vingt à trente prochaines années si l'on espère obtenir gain de cause contre la maladie.

" Pour lutter contre le paludisme en Afrique, il faut combiner le traitement médical, la vaccination et le contrôle des moustiques. Il est impératif de mettre au point de nouvelles approches dans ces trois domaines, affirment Louis H. Miller et Brian Greenwood. Ils examinent les essais cliniques de vaccins au Mozambique et en Afrique orientale, le développement et l'expérimentation de nouveaux antipaludiques tels que les artémisinines, et expliquent comment les données fournies par le génome de l'Anopheles peuvent aider les chercheurs à modifier les caractéristiques génétiques du moustique qui en font le principal vecteur de la maladie.

" Certains chercheurs pensent que les moustiques génétiquement modifiés pourraient être un moyen de lutte efficace contre le paludisme. Dans ce scénario, des moustiques génétiquement modifiés pour résister au parasite du paludisme seraient libérés dans les populations naturelles pour ralentir ou éliminer la transmission du paludisme à l'homme. Cette modification génétique a déjà été réalisée pour l'Anopheles. Mais d'autres informations sur l'écologie de la population de moustiques sont nécessaires avant que les scientifiques puissent évaluer l'efficacité d'une stratégie de lutte qui utilise des moustiques génétiquement modifiés. Thomas W. Scott et ses collègues décrivent comment d'autres études sur l'écologie du moustique viendront compléter les études génomiques pour déterminer la meilleure façon d'utiliser les moustiques génétiquement modifiés.

Selon des recommandations récentes, les travaux de modification génétique feront appel aux spécialistes de la santé, aux scientifiques et, dans la mesure du possible, à la population qui vit dans les régions où le paludisme est endémique. Il importe de réaliser des essais en laboratoire et de s'assurer que la libération de moustiques génétiquement modifiés produira des avantages sensibles pour la santé avant de libérer ces moustiques, déclarent Luke Alphey et ses collègues.

" Les comparaisons entre les génomes et les protéomes de l'Anopheles et de la Drosophila révèlent des similarités considérables et de nombreuses différences, selon une analyse réalisée par Evgeny M. Zdobnov et ses collègues. L'évolution des deux organismes a divergé il y a quelque 250 millions d'années, et leur séquence génétique n'est aujourd'hui identique qu'à environ 56 %. Ce pourcentage est sensiblement inférieur au taux de similarité génétique entre le poisson-globe et l'homme (la différenciation progressive entre les deux remonte à quelque 450 millions d'années), ce qui donne à penser que les insectes pourraient s'être différenciés " considérablement plus vite " que les vertébrés, disent les chercheurs. Bon nombre des différences notables entre les protéomes des deux insectes concernent leurs biotopes spécifiques, en particulier le fait que le moustique se nourrit de sang.

" La génomique des insectes, notamment la génomique comparative de l'Anopheles et de la Drosophila, jouera un rôle de plus en plus important dans le développement de nouvelles cibles hormonales, neuronales et moléculaires pour les insecticides, estiment Janet Hemingway et ses collègues. Les études génomiques peuvent également déboucher sur de nouveaux moyens d'attaquer la résistance actuelle aux insecticides et de prolonger la vie utile des insecticides utilisés aujourd'hui, disent les auteurs. Dans un rapport également publié dans ce numéro, Hilary Ranson et ses collègues retracent l'évolution des familles supergéniques qui sont à l'origine de la résistance de l'Anopheles et de la Drosophila aux insecticides.

" Les génomes de l'Anopheles et de la Drosophila constituent aujourd'hui une base d'étude de la génétique comparative d'autres insectes - pas seulement les insectes nuisibles à l'homme, mais aussi ceux qui contribuent à notre bien-être, comme l'abeille domestique. Thomas C. Kaufman et ses collègues notent que le séquençage du génome de l'Anopheles devrait encourager à mener des études génomiques sur d'autres espèces de moustiques vecteurs de maladies telles que la fièvre jaune et la fièvre hémorragique du West Nile. Les Instituts nationaux de la santé prévoient d'entamer le séquençage du génome de l'abeille domestique. À mesure que d'autres génomes seront séquencés, les scientifiques obtiendront de nouvelles informations sur le comportement, le développement, l'évolution et l'anatomie souvent complexe et extrêmement bien adaptée des insectes.

" Des chercheurs ont identifié différentes formes moléculaires et chromosomiques dans l'espèce A. gambiae. Ces formes peuvent occuper différents biotopes, et les transferts génétiques entre ces formes peuvent être limités dans certains cas. Les scientifiques doivent élucider cette sous-structure génétique de l'espèce pour déterminer quelles formes sont le plus souvent des vecteurs de maladie, disent A. della Torre et ses collègues. Les données disponibles indiquent que les différences entre ces formes pourraient représenter les premiers stades de la différenciation des espèces, selon les chercheurs. Toujours dans ce numéro de Science, Igor Sharakhov et ses collègues comparent les inversions chromosomiques et les nombreuses commutations génétiques entre les génomes de l'A. gambiae et d'un autre moustique, l'A. funestus.

" Chez le moustique comme chez son hôte humain, le parasite du paludisme doit échapper à des défenses immunologiques spécifiques. George K. Christophides et ses collègues examinent le groupe de gènes immunitaires de l'Anopheles et les comparent à ceux de la Drosophila. Ils ont constaté que les familles multigéniques intervenant dans la reconnaissance immunitaire, la modulation des signaux (l'émission d'un signal de " danger " ou d'une " fausse alarme " au reste du système immunitaire) et les systèmes de riposte se caractérisent par une expansion extrême des gènes chez les deux insectes. Chez l'Anopheles, la famille de gènes immunitaires semble présenter de nombreuses caractéristiques particulièrement propices à l'invasion de Plasmodium.

" L'invasion des globules rouges de l'homme par le Plasmodium est un facteur clé de la progression du paludisme. Les protéines à la surface du parasite l'aident à pénétrer et à se positionner à l'intérieur des globules rouges. Alan D. Cowman et Brendan S. Crabb expliquent comment le génome du Plasmodium aidera les chercheurs à mieux caractériser ces protéines, et donc à mettre au point des traitements et des vaccins mieux ciblés. Un rapport de Sarah K. Volkman et ses collègues décrit une technique matricielle de grande capacité qui permet d'identifier les variations dans ces protéines cruciales des membranes cellulaires.

" La chloroquine, un médicament bon marché, facile d'emploi et sans danger, a été le traitement de choix contre le paludisme pendant la plus grande partie du XXème siècle. Il a fait l'objet d'une distribution à grande échelle dans le monde et a même été inclus dans le sel fourni à certains pays. Il s'avère aujourd'hui que les quatre espèces de parasites humains qui causent le paludisme sont chloroquino-résistantes, et les recherches se poursuivent pour trouver un médicament antipaludique de substitution. Thomas E. Wellems examine les aspects génétiques de la résistance à la chloroquine et explique comment le génome nouvellement cartographié du parasite du paludisme Plasmodium falciparum pourrait aider à mettre au point un traitement de substitution.

" De récentes études montrent que la résistance à la chloroquine est associée à des mutations ponctuelles dans le gène pfcrt du Plasmodium, et dans un rapport publié dans ce numéro de Science, Amar Bir Singh Sidhu et ses collègues apportent des preuves concluantes, recueillies en Asie, en Afrique et en Amérique du Sud, que les mutations du gène pfrct ont rendu le parasite du paludisme résistant à la chloroquine.

" Les moustiques pourraient-ils résister au parasite du paludisme ? La résistance naturelle est la norme chez les Anopheles gambiae qui abondent en Afrique, mais le mécanisme est mal connu. Oumou Niaré et ses collègues rendent compte des premiers essais réalisés en milieu naturel sur la résistance moléculaire du moustique au parasite et identifient les loci du chromosome 2 de l'Anopheles suspectés de contribuer à la résistance.

" Des données moins encourageantes suggèrent que le parasite du paludisme pourrait manipuler des peptides insulinoïdes chez A. gambiae, affectant potentiellement la croissance et la reproduction du moustique. Dans un rapport de Michael A. Riehle et ses collègues, les chercheurs identifient certains des gènes de ces peptides importants.

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Les autres auteurs du rapport de Holt et al. sont : G. M. Subramanian, A. Halpern, G. G. Sutton, R. Charlab, D. R. Nusskern, M. Yandell, W. H. Majoros, D. B. Rusch, Z. Lai, C. L. Kraft, H. Baden, D. Baldwin, R. Bolanos, M. Barnstead, S. Cai, A. Center, K. Chatuverdi, A. Cravchik, A. Delcher, I. Dew, C. A. Evans, M. Flanigan, Z. Gu, P. Guan, S. L. Hladun, J. Hoover, Z. Ke, C. Kodira, A. Levitsky, Y. Liang, J.-J. Lin, J. R. Lopez, T. C. McIntosh, J. Miller, C. Mobarry, S. D. Murphy, C. Pfannkoch, R. Qi, M. A. Regier, K. Remington, C. D. Sitter, T. J. Smith, R. Strong, J. Sun, B. Walenz, A. Wang, J. Wang, M. Wang, K. J. Woodford, J. R. Wortman, A. Yao, H. Zhang, Q. Zhao, C. Zhu, F. Kalush, R. J. Mural, E. W. Myers, M. D. Adams, H. O. Smith, S. Broder, J. C. Venter et S. L. Hoffman, Celera Genomics, Rockville, MD ; W. H. Majoros, J.-J. Lin, J. R. Wortman et J. C. Venter travaillent également à l'Institute for Genomic Research, Rockville, MD ; Z. Ke est chercheur à l'Université de Notre Dame, South Bend, IN ; P. Wincker, V. Anthouard, V. de Berardinis, D. Boscus, O. Jaillon et J. Weissenbach, Génoscope/Centre National de Séquençage et CNRS-UMR, Crémieux, France ; A. G. Clark de l'Université Cornell, Ithaca, NY ; J. M. C. Ribeiro des Instituts nationaux des maladies allergiques et infectieuses, Bethesda, MD ; R. Wides, Université Bar-Ilan, Ramat-Gen, Israel ; S. L. Salzberg, B. Loftus, J. A. Malek, J. Shetty, M. Wu, S. Zhao, M. J. Gardner et C. M. Frasier, Institute for Genomic Research, Rockville, MD ; J. A. Malek travaille également pour la société Agencourt Bioscience, Beverly, MA ; J. P. Abril et R. Guigo, IMIM/UPF/CRG, Barcelone, Espagne ; P. Arensburger, P. W. Atkinson et L. Friedli, Université de Californie Riverside, Riverside, CA ; V. Benes, G. K. Christophides, I. Letunic, S. Meister, D. Thomasova, E. M. Zdobnov, P. Bork et F. C. Kafatos, Laboratoire européen de biologie moléculaire, Heidelberg, Allemagne ; J. Biedler, H. Shao et Z. Tu, Virginia Polytechnic Institute and State U., Blacksburg, VA ; M. A. Chrystal, A. Dana, M. E. Hillenbeyer, J. R. Hogan, Y. S. Hong, N. F. Lobo, M. V. Sharakhova, L. Q. Ton, M. F. Unger, X. Wang et F. H. Collins, Université de Notre Dame, South Bend, IN ; X. Wang est également chercheur à l'Université Sun Yat-Sen, Zhongshan, Chine ; M. Clamp, V. Curwen, E. Mongin, E. Birney, Wellcome Trust Genome Campus ; A. Grundschober-Freimoser et D. A. O'Brochta, Institut de biotechnologie de l'Université du Maryland, College Park, MD ; E. Kokoza et I. Zhimulev, Institut de Cytologie et génétique, Novossibirsk, Russie ; A. Koutsos, P. Topalis, C. Louis, IMBB-FORTH, Université de Crète, Héraklion, Grèce ; M. Coluzzi et A. della Torre, U. degli Studi di Roma "La Sapienza", Rome, Italie ; C. W. Roth et P. T. Brey, Institut Pasteur, Paris, France.

L'étude a en partie été financée par les Instituts nationaux de la santé.

Pour une liste complète des rapports publiés le 4 octobre dans le numéro spécial de Science sur le génome de l'Anopheles, se reporter à la page suivante.

Cette étude est publiée simultanément avec un autre rapport décrivant la séquence génomique de Plasmodium falciparum. S'adresser à Jo Webber, au 44 20 7843 4571, ou à J.Webber@nature.com


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