[ Back to EurekAlert! ] PUBLIC RELEASE DATE: 11 Juli 2005

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La eficacia de nuevos inductores derivados del alcanfor



Ainara Lecumberri Munárriz ha defendido recientemente en la Universidad Pública de Navarra su tesis doctoral, en la que estudia la aplicabilidad de nuevos inductores derivados del alcanfor en reacciones asimétricas de alquilación y de Diels-Alder.

Síntesis selectiva espacialmente

La síntesis asimétrica es el proceso por el que se hace reaccionar la molécula solamente por un lado del espacio. Esto interesa porque los carbonos son tetraédricos y las propiedades de las moléculas dependen de cómo estén situados los átomos en el espacio. Para comprender la importancia de este proceso, se refiere a la talidomina, un fármaco que en los años setenta se daba a las embarazadas para cortar los vómitos. Este medicamento, tenía una formación espacial que cortaba los vómitos y otra que producía malformaciones en el feto, por eso nacieron niños sin manos, sin brazos, o sin piernas... Ahí se vio que era muy importante sintetizar moléculas con una determinada situación espacial y desde entonces se le ha dado mucha importancia a la síntesis estereoselectiva, o ‘selectiva espacialmente’.

En la tesis doctoral, titulada Empleo de a´-hidroxicetonas derivadas del alcanfor en reacciones de alquilación y de Diels-Alder asimétricas, se propuso optimizar las condiciones para que se produzcan este tipo de reacciones asimétricas, a partir de derivados del alcanfor. Tras probar distintos tipos de reacciones, se eligieron como objeto de estudio las reacciones de alquilación y de Diels-Alder, que se utilizan para la síntesis de moléculas orgánicas, es decir, para formar enlaces de carbono. En concreto, las de alquilación, para introducir sustituyentes, cadenas alquílicas o carbonadas, y las de Diles-Alder, para formar moléculas más complejas.

Su investigación le ha llevado a confirmar la viabilidad de las reacciones de alquilación realizadas con cetonas derivadas del alcanfor. En este sentido a partir de acetileno y halogenuros de alquilo, productos fácilmente accesibles y baratos, se accede a gran variedad de compuestos carbonílicos alfa-sustituidos ópticamente activos, que incorporan todos los átomos de carbono de los substratos de partida, lo que supone una secuencia con considerable economía de átomos, es decir que se evitan varios de los pasos tradicionales para obtener el producto final. Así, realizamos la primera variante asimétrica del método clásico para transformar el acetileno en compuestos carboxílicos alfa-sustituidos de manera quimio-, regio-, y estereoselectiva.

Por otra parte, se describe, por primera vez, un procedimiento para la reacción de Diels-Alder asimétrica de alfa-hidroxicetonas quirales obtenidas a partir del (R)-(+)-alcanfor y metoxialeno, utilizando ácidos de Brönsted como catalizadores. Hasta ahora siempre se habían utilizado catalizadores metálicos –derivados del titanio, aluminio, cobre, etc.-, sin embargo dado que cada vez es más importante la ausencia de trazas metálicas en los medicamentos resulta de gran interés dar con catalizadores orgánicos efectivos. Así, en la tesis se demuestra que, a partir de los correspondientes cicloaductos se accede de manera sencilla a ácidos y cetonas con elevadas purezas enantioméricas y se recupera, además, la fuente de información quiral.

Agente terapéutico de Alzheimer

En las últimas tres décadas la alquilación en posición alfa de compuestos carbonílicos ha sido una de las vías más populares para la formación de enlaces carbono-carbono de manera regio y estereoselectiva. El uso como auxiliares quirales de oxazolidinonas desarrolladas por Evans han marcado la pauta en este campo durante más de una década. Entre los derivados del alcanfor utilizados en alquilación asimétrica, destaca la sultama de Oppolzer N-acilada.

También se han utilizado derivados de aminoalcoholes, sin embargo la alquilación asimétrica basada en el empleo de enolatos de cetonas ha sido sustancialmente menos desarrollada, debido sobre todo a problemas de regioselectividad y polialquilación. Las cetonas, que han sido utilizadas en reacciones aldólicas y de Mannich, son por un lado, fácilmente accesibles a partir de productos comerciales y por otro lado, los aductos de alquilación son transformados de manera sencilla en ácidos carboxílicos, aldehídos o cetonas alquilados, y permiten la recuperación de la fuente de información quiral.

De esta forma, en primer lugar se llevó a cabo la preparación de la a-hidroximetilcetona derivada del alcanfor mediante una secuencia de dos reacciones que implican la adición de acetiluro de litio al alcanfor y posterior hidratación del triple enlace. Una vez preparadas las a´-trimetilsililoxicetonas, decidimos llevar a cabo el estudio de la reacción de sus correspondientes enolatos con yoduro de metilo como electrófilo. En todos los casos se obtuvo un solo isómero con rendimientos comprendidos entre el 78 y 85%. El objetivo final era sintetizar compuestos carbonílicos a-sustituidos enantioméricamente puros con recuperación de la fuente de información quiral. La obtención de los ácidos a-sustituidos se realizó mediante escisión oxidante con nitrato de cerio y amonio a 0ºC durante una hora, obteniéndose los ácidos con unos rendimientos en torno al 90%. En el mismo tratamiento y de forma muy sencilla, el alcanfor de partida fue obtenido de la fase orgánica con rendimiento del 85 al 90%, recuperando así la fuente de quiralidad, que era otro de los objetivos planteados. Cabe destacar que por un simple cambio en la secuencia de alquilación podemos acceder a uno u otro isómero.

El método descrito anteriormente para la alquilación de a´-hidroxicetonas derivadas del (R)-(+)-alcanfor es eficiente tanto para halogenuros reactivos como para los menos reactivos, por lo que se decidió la aplicación del mismo para la obtención del ácido (R)-2-propiloctanoico, agente terapéutico de la enfermedad de Alzheimer y de su enantiómero, el ácido (S)-2-propiloctanoico obteniéndose ambos con un rendimiento global entorno al 50 % y purezas ópticas mayores del 98%.


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