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PUBLIC RELEASE DATE: 11 Juli 2005

La eficacia de nuevos inductores derivados del alcanfor



Ainara Lecumberri Munrriz ha defendido recientemente en la Universidad Pblica de Navarra su tesis doctoral, en la que estudia la aplicabilidad de nuevos inductores derivados del alcanfor en reacciones asimtricas de alquilacin y de Diels-Alder.

Sntesis selectiva espacialmente

La sntesis asimtrica es el proceso por el que se hace reaccionar la molcula solamente por un lado del espacio. Esto interesa porque los carbonos son tetradricos y las propiedades de las molculas dependen de cmo estn situados los tomos en el espacio. Para comprender la importancia de este proceso, se refiere a la talidomina, un frmaco que en los aos setenta se daba a las embarazadas para cortar los vmitos. Este medicamento, tena una formacin espacial que cortaba los vmitos y otra que produca malformaciones en el feto, por eso nacieron nios sin manos, sin brazos, o sin piernas... Ah se vio que era muy importante sintetizar molculas con una determinada situacin espacial y desde entonces se le ha dado mucha importancia a la sntesis estereoselectiva, o selectiva espacialmente.

En la tesis doctoral, titulada Empleo de a-hidroxicetonas derivadas del alcanfor en reacciones de alquilacin y de Diels-Alder asimtricas, se propuso optimizar las condiciones para que se produzcan este tipo de reacciones asimtricas, a partir de derivados del alcanfor. Tras probar distintos tipos de reacciones, se eligieron como objeto de estudio las reacciones de alquilacin y de Diels-Alder, que se utilizan para la sntesis de molculas orgnicas, es decir, para formar enlaces de carbono. En concreto, las de alquilacin, para introducir sustituyentes, cadenas alqulicas o carbonadas, y las de Diles-Alder, para formar molculas ms complejas.

Su investigacin le ha llevado a confirmar la viabilidad de las reacciones de alquilacin realizadas con cetonas derivadas del alcanfor. En este sentido a partir de acetileno y halogenuros de alquilo, productos fcilmente accesibles y baratos, se accede a gran variedad de compuestos carbonlicos alfa-sustituidos pticamente activos, que incorporan todos los tomos de carbono de los substratos de partida, lo que supone una secuencia con considerable economa de tomos, es decir que se evitan varios de los pasos tradicionales para obtener el producto final. As, realizamos la primera variante asimtrica del mtodo clsico para transformar el acetileno en compuestos carboxlicos alfa-sustituidos de manera quimio-, regio-, y estereoselectiva.

Por otra parte, se describe, por primera vez, un procedimiento para la reaccin de Diels-Alder asimtrica de alfa-hidroxicetonas quirales obtenidas a partir del (R)-(+)-alcanfor y metoxialeno, utilizando cidos de Brnsted como catalizadores. Hasta ahora siempre se haban utilizado catalizadores metlicos derivados del titanio, aluminio, cobre, etc.-, sin embargo dado que cada vez es ms importante la ausencia de trazas metlicas en los medicamentos resulta de gran inters dar con catalizadores orgnicos efectivos. As, en la tesis se demuestra que, a partir de los correspondientes cicloaductos se accede de manera sencilla a cidos y cetonas con elevadas purezas enantiomricas y se recupera, adems, la fuente de informacin quiral.

Agente teraputico de Alzheimer

En las ltimas tres dcadas la alquilacin en posicin alfa de compuestos carbonlicos ha sido una de las vas ms populares para la formacin de enlaces carbono-carbono de manera regio y estereoselectiva. El uso como auxiliares quirales de oxazolidinonas desarrolladas por Evans han marcado la pauta en este campo durante ms de una dcada. Entre los derivados del alcanfor utilizados en alquilacin asimtrica, destaca la sultama de Oppolzer N-acilada.

Tambin se han utilizado derivados de aminoalcoholes, sin embargo la alquilacin asimtrica basada en el empleo de enolatos de cetonas ha sido sustancialmente menos desarrollada, debido sobre todo a problemas de regioselectividad y polialquilacin. Las cetonas, que han sido utilizadas en reacciones aldlicas y de Mannich, son por un lado, fcilmente accesibles a partir de productos comerciales y por otro lado, los aductos de alquilacin son transformados de manera sencilla en cidos carboxlicos, aldehdos o cetonas alquilados, y permiten la recuperacin de la fuente de informacin quiral.

De esta forma, en primer lugar se llev a cabo la preparacin de la a-hidroximetilcetona derivada del alcanfor mediante una secuencia de dos reacciones que implican la adicin de acetiluro de litio al alcanfor y posterior hidratacin del triple enlace. Una vez preparadas las a-trimetilsililoxicetonas, decidimos llevar a cabo el estudio de la reaccin de sus correspondientes enolatos con yoduro de metilo como electrfilo. En todos los casos se obtuvo un solo ismero con rendimientos comprendidos entre el 78 y 85%. El objetivo final era sintetizar compuestos carbonlicos a-sustituidos enantiomricamente puros con recuperacin de la fuente de informacin quiral. La obtencin de los cidos a-sustituidos se realiz mediante escisin oxidante con nitrato de cerio y amonio a 0C durante una hora, obtenindose los cidos con unos rendimientos en torno al 90%. En el mismo tratamiento y de forma muy sencilla, el alcanfor de partida fue obtenido de la fase orgnica con rendimiento del 85 al 90%, recuperando as la fuente de quiralidad, que era otro de los objetivos planteados. Cabe destacar que por un simple cambio en la secuencia de alquilacin podemos acceder a uno u otro ismero.

El mtodo descrito anteriormente para la alquilacin de a-hidroxicetonas derivadas del (R)-(+)-alcanfor es eficiente tanto para halogenuros reactivos como para los menos reactivos, por lo que se decidi la aplicacin del mismo para la obtencin del cido (R)-2-propiloctanoico, agente teraputico de la enfermedad de Alzheimer y de su enantimero, el cido (S)-2-propiloctanoico obtenindose ambos con un rendimiento global entorno al 50 % y purezas pticas mayores del 98%.