image: Most pericytes in which both factors, Ascl1 and Sox2, are expressed (green) transform into morphologically complex neuronal cells (magenta). view more
Credit: Image/©: Marisa Karow
Bereits im Jahr 2012 war es einem Forscherteam um Prof. Dr. Benedikt Berninger gelungen, im Gehirn vorkommende Bindegewebszellen in Nervenzellen umzuprogrammieren. Welche Zwischenstadien die sogenannten Perizyten dabei durchlaufen und wie wichtig diese für den Reprogrammierungserfolg sind, war allerdings bislang völlig unklar. Gemeinsam mit Kollegen fand Berninger jetzt heraus, dass die Zellen während der Umwandlung von Perizyt zu Neuron ein stammzellartiges Stadium durchlaufen müssen. Es gelang ihnen, die in diesem Zwischenstadium aktivierten Signalwege zu manipulieren. Dadurch ließ sich die Reprogrammierung in Neurone steigern beziehungsweise unterdrücken. Diese Entdeckung ist potentiell der Schlüssel, um in der Zukunft die direkte Reprogrammierung von nicht-neuronalen Zellen in Neurone für die Regeneration erkrankten Hirngewebes zu nutzen. Die neuen Erkenntnisse wurden kürzlich in Nature Neuroscience veröffentlicht.
Perizyten regulieren im Gehirn die Weite kleiner Blutgefäße und beteiligen sich an der Bluthirnschranke sowie der Wundheilung. Prof. Dr. Benedikt Berninger konnte jetzt zeigen, dass das gezielte Einschleusen zweier im Zellkern aktiver Proteine, Ascl1 und Sox2, bewirkt, dass Perizyten Form und Funktion von Nervenzellen annehmen. Bei diesen beiden Proteinen handelt es sich um sogenannte Transkriptionsfaktoren, die bestimmen, welche Abschnitte der DNA in einer bestimmten Zelle abgelesen werden und damit auch welche Form und Funktion eine Zelle hat. Bei den Perizyten leiten die beiden eingeschleusten Transkriptionsfaktoren die Umwandlung in Nervenzellen ein.
"Bisher war allerdings völlig unklar, ob die Zellen während der Umwandlung abgrenzbare Zwischenstadien durchlaufen und wie wichtig diese für den Reprogrammierungserfolg sind", erklärt die Erstautorin der Mainzer Studie, Dr. Marisa Karow, Mitarbeiterin in Berningers Mainzer Team und mittlerweile Gruppenleiterin am Biomedizinischen Zentrum der Ludwigs-Maximilians-Universität München. "Mittels Analyse der Genaktivität auf Einzelzell-Niveau gelang es uns, den Entwicklungsverlauf des Reprogrammierungsprogramms auf molekularer Ebene nachzuvollziehen", unterstreicht Prof. Dr. Barbara Treutlein, Max-Planck-Gruppenleiterin in Leipzig und Dresden.
Die Mainzer Wissenschaftler und ihre Kooperationspartner in Sachsen und Bayern fanden heraus, dass die Zellen während der Umwandlung von Perizyt zu Neuron ein stammzellartiges Stadium durchlaufen müssen. Innerhalb des stammzellartigen Stadiums sind wichtige Signalwege entweder unterdrückt oder aktiviert. "Dadurch, dass wir diese Signalwege manipulierten, konnten wir die Reprogrammierung in Neurone unterdrücken beziehungsweise steigern. Einerseits stellt das einen wichtigen Beleg für die funktionelle Bedeutung dieses Stadiums dar. Andererseits gibt es uns neue Möglichkeiten an die Hand, den Reprogrammierungserfolg zu steigern", so Karow.
"Außerdem haben wir beobachtet, dass sich die Zellen nach dem Durchlaufen des stammzellartigen Stadiums in zwei Klassen von Neuronen, erregende und hemmende, differenzieren", erklärt Berninger. "Wir erhoffen uns von dieser Erkenntnis, dass wir in Zukunft die Reprogrammierung in spezifische neuronale Subtypen noch gezielter durchführen können."
Auf Grundlage der neuen Erkenntnisse ist potenziell vorstellbar, dass sich in Zukunft die direkte Reprogrammierung von nicht-neuronalen Zellen in Neurone für die Regeneration erkrankten Gehirngewebes nutzen lässt.
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Journal
Nature Neuroscience