image: An illustration of chromatin contacts in the cell nucleus that activate transcription. view more
Credit: Giovanni Ciriello (UNIL)
À l'intérieur de la cellule, l'ADN est fermement enroulé autour de protéines pour former une structure complexe en trois dimensions appelée « chromatine ». Celle-ci protège non seulement notre matériel génétique pour éviter qu'il ne soit endommagé, mais organise aussi l'ensemble du génome en régulant l'expression des gènes en trois dimensions : elle les déroule pour les présenter à la machinerie cellulaire de l'expression génique avant de les enrouler de nouveau.
La structure tridimensionnelle de la chromatine comprend certaines zones appelées « domaines d'association topologique », ou TAD (topologically associating domains). Ces TAD contiennent des séquences d'ADN (de plusieurs milliers à plusieurs millions de bases d'ADN) qui interagissent physiquement entre elles, laissant penser que les gènes situés dans ces domaines travaillent ensemble. Découverts en 2012, les TAD n'ont pas encore révélé tout le secret de leur fonctionnement. On sait cependant que la perturbation des TAD entrave la régulation des gènes, un mécanisme que les cellules cancéreuses peuvent utiliser pour altérer l'expression génique.
Une équipe de scientifiques menée par Elisa Oricchio (EPFL), en collaboration avec Giovanni Ciriello (UNIL), a découvert que la mutation d'un gène spécifique entraîne une modification des interactions qui ont lieu au sein des TAD. En temps normal, le gène en question, EZH2, intervient dans la répression de la transcription des gènes, la première étape de l'expression génétique. Il s'avère que les mutations du gène EZH2 jouent un rôle clé dans l'apparition de tumeurs et peuvent être utilisées comme marqueurs pour diagnostiquer plusieurs types de cancers.
Les scientifiques ont étudié ce qu'on appelle une mutation gain de fonction d'EZH2. Les mutations de ce type amplifient la fonction du gène et favorisent la croissance des cellules de la tumeur. Dans le cas présent, les chercheurs ont trouvé qu'EZH2 n'intervient pas au hasard au sein du génome, mais en particulier sur certains TAD.
Le gène EZH2 muté désactive des domaines entiers, neutralisant des gènes qui, normalement, suppriment les tumeurs. L'étude montre que la perte de plusieurs gènes accélère par synergie le développement des tumeurs. De plus, lorsque les chercheurs ont entravé l'action du gène EZH2 muté avec un inhibiteur, toutes les fonctions ont été restaurées.
Cette étude est la première à montrer que le gène EZH2 muté affecte non pas des gènes individuels, mais des domaines chromatiniens entiers, modifiant ainsi les interactions et l'expression de gènes anti-oncogènes contenus dans ces domaines.
« L'étude souligne l'importance de prendre en compte l'organisation tridimensionnelle du génome dans le noyau pour mieux comprendre comment les mutations qui ont lieu dans les cellules cancéreuses l'exploitent afin de favoriser la croissance de la tumeur, résume Elisa Oricchio. Les inhibiteurs pharmacologiques qui bloquent l'activité oncogène d'EZH2 sont actuellement en phase d'essai clinique. Cette étude permet de mieux cerner leur potentiel thérapeutique. »
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Le laboratoire de la professeure Oricchio fait partie de l'Institut Suisse de Recherche Expérimentale sur le Cancer (ISREC) de la Faculté des sciences de la vie de l'EPFL. L'ISREC collabore étroitement avec le Centre suisse du cancer - Arc lémanique (SCCL), un groupe de recherche sur le cancer qui réunit le Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), les Hôpitaux universitaires genevois (HUG), les universités de Lausanne (UNIL) et de Genève (UNIGE) ainsi que l'EPFL.
Autres contributeurs
Université de Lausanne (UNIL)
Institut Suisse de bioinformatique (ISB)
Institut de physique de l'EPFL
Financement
Fondation ISREC
Fonds national suisse de la recherche scientifique
Ligue suisse contre le cancer
Fondation Gabriella Giorgi-Cavaglieri
Horizon 2020, programme de recherche et d'innovation de l'Union européenne (actions Marie Sk?odowska-Curie)
Références
Maria C. Donaldson-Collier, Stephanie Sungalee, Marie Zufferey, Daniele Tavernari, Natalya Katanayeva, Elena Battistello, Marco Mina, Kyle M. Douglass, Timo Rey, Franck Raynaud, Suliana Manley, Giovanni Ciriello, Elisa Oricchio. «EZH2 oncogenic mutations drive epigenetic, transcriptional, and structural changes within chromatin domains.» Nature Genetics 28 January 2019. DOI: 10.1038/s41588-018-0338-y
Journal
Nature Genetics