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研究人员确定癌细胞免疫逃逸的潜在机制

Peer-Reviewed Publication

Rockefeller University Press

Drug Treatment Reduces PD-L1 Levels in Glioblastoma

image: Compared with a control (left), treatment with the drug MK2206 (right) reduces the levels of PD-L1 (brown) in glioblastoma cells in mice. view more 

Credit: ©2020 Du et al. Originally published in <em>Journal of Experimental Medicine</em>. https://doi.org/10.1084/jem.20191115

中国的研究人员发现了脑癌细胞如何增加一种关键蛋白质的产生,从而使它们逃避人体的免疫系统。将于 8月27日发表于实验医学杂志 (JEM) 的这项研究表明,靶向这种细胞通路可以帮助治疗致命的脑癌胶质母细胞瘤,以及其他对当前免疫疗法形式有抵抗力的癌症。

称为细胞毒性 T 细胞的免疫细胞可通过攻击和杀死癌细胞来阻止肿瘤的生长。为了避免这种命运,许多癌细胞会产生一种称为 PD-L1 的蛋白质,该蛋白质通过与免疫细胞表面上称为 PD-1 的蛋白质结合而使 T 细胞失活。阻断 PD-L1 和 PD-1 之间相互作用的免疫疗法可重新激活细胞毒性 T 细胞,并导致黑色素瘤和非小细胞肺癌患者的肿瘤消退,目前临床试验正在评估将这种方法用于其他几种类型的癌症,包括侵袭性脑癌胶质母细胞瘤。

“然而,胶质母细胞瘤中 PD-L1 调控的潜在机制仍不清楚”,该论文的合著者中国温州医科大学教授 Jianxin Lyu 说。

在这项新研究中,Lyu 及其同事(包括资深合著者浙江大学医学院的 Zhimin Lu)确定了胶质母细胞瘤细胞中推动产生 PD-L1 的两种细胞信号通路。分别称为 Wnt 信号通路和 EGF 信号通路的这两种通路稳定了被称为 β-连环蛋白的蛋白质,使其进入细胞核并激活编码 PD-L1 的基因。

Lyu 及其同事发现,用抑制这种通路的药物 MK2206 治疗小鼠,可减少胶质母细胞瘤细胞产生 PD-L1,并增加靶向其脑肿瘤的活性 T 细胞的数量。而这进一步减少了肿瘤的生长并延长了动物的存活期。Lyu 说:“将 MK2206 与抗 PD-1 抗体结合可进一步增强 T 细胞浸润,甚至在阻止肿瘤生长方面更加有效”。

研究人员发现,具有可激活此信号通路的突变的胶质母细胞瘤患者的脑肿瘤中 PD-L1 水平升高,而T 细胞数量减少。Lyu说:“我们的数据表明,EGF 和 Wnt 信号通路通常在多种癌症中活跃,诱导 PD-L1 的上调”。“因此,我们的结果为提高抗 PD-1/PD-L1 免疫疗法对癌症患者的临床反应率和疗效提供了分子基础”。

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Du 等人,2020 年。实验医学杂志 https://rupress.org/jem/article-lookup/doi/10.1084/jem.20191115?PR

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