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Neurogénesis en el cerebro adulto: relación con el estrés y la depresión

Presentado en el XXI Congreso ECNP 2008 en Barcelona, Espana

European College of Neuropsychopharmacology

Esta comunicado está disponible en inglés.

El cerebro es el órgano clave en la respuesta al estrés, que reacciona de un modo complejo y orquestado, en consonancia con la activación e inhibición de las estructuras neurales que participan en los procesos sensoriales, motores, autonómicos, cognitivos y emocionales. Es el cerebro el que determina finalmente qué aspectos del mundo que nos rodea nos resultan amenazantes (pudiendo crear estrés) y el que regula las respuestas al estrés, las cuales pueden ser adaptativas o maladaptativas. El estrés crónico puede producir afectación cerebral que desencadene depresión. Entre los factores más poderosos que conducen a la depresión se encuentran los de estrés ambiental (ej. las situaciones laborales y familiares, las relaciones con los vecinos) y, muy especialmente, los acontecimientos estresantes en la vida de la persona, como el trauma o el abuso. Dado que el desarrollo de nuevos enfoques en el tratamiento de la depresión debe partir de un mejor conocimiento neurobiológico de esta patología y obtener información sobre los cambios celulares que tienen lugar a nivel cerebral.

La depresión: una carga creciente para la sanidad pública

La depresión es un trastorno crónico, recurrente, multifactorial, que pone en riesgo la vida del sujeto y que está representada por una serie de síntomas psicológicos, neuroendocrinos, fisiológicos y del comportamiento. La cronicidad y la frecuencia de estos síntomas determinan las características de la patología. Los trastornos depresivos afectan a hasta un 20% de las personas en algún momento de su vida. En atención primera, se estima que entre un 20% y un 50% de pacientes sufren de depresión pero a menudo no se diagnostica correctamente (Wittchen, 2000).

Los trastornos depresivos se encuentran entre las enfermedades de mayor prevalencia del mundo y originan problemas socioeconómicos y de salud publica considerables (OMS, 2001). Los enormes costes que ocasiona la depresión representan aproximadamente el 1% del producto interior bruto europeo (aproximadamente 100 mil millones de Euros). La depresión afecta a más de 120 millones de personas de todo el mundo y todo indica que irá en aumento para convertirse, en el año 2015, en una de las principales causas de discapacidad, únicamente por detrás de la enfermedad cardiovascular.

Cambios cerebrales desencadenados por el estrés y la depresión

Las zonas cerebrales más afectadas por las alteraciones asociadas a la depresión son la corteza prefrontal, la amígdala y el hipocampo, zonas que juegan un papel crucial en las emociones, la memoria y el aprendizaje. Los cambios estructurales y funcionales que tienen lugar como consecuencia del estrés y/o una depresión grave son la reducción en volumen, tamaño neuronal y densidad, junto con alteraciones en el flujo sanguíneo cerebral y el metabolismo de la glucosa. Asimismo, se ha registrado una menor densidad de las células gliales de soporte, consideradas fundamentales en la comunicación entre las células nerviosas, lo cual es especialmente relevante en la disminución del volumen de la corteza prefrontal y del hipocampo y que podría explicar algunos de los cambios emocionales que se observan en sujetos con depresión.

Neurogénesis en el cerebro adulto

La "hipótesis del estrés", utilizada para explicar los trastornos afectivos, ha propiciado el desarrollo de modelos animales para estudiar la depresión. En general, hoy en día se considera que los modelos preclínicos tienen un valor incalculable para su aplicación en la investigación sobre la psicopatología humana y, por tanto, son de especial interés en el estudio de la fisiopatología de la depresión y las respuestas específicas a tratamientos con fármacos antidepresivos. El descubrimiento de que el sistema nervioso adulto es capaz de reemplazar sus células ha suscitado un considerable interés en la comunidad científica. Hasta ahora se pensaba que las redes neuronales en adultos eran fijas e inmutables y que carecían de la capacidad de regenerarse. Esta aseveración la pronunció el famoso neurocientífico español Santiago Ramón y Cajal quien postuló que "todo puede morir, nada puede regenerarse" (Cajal, 1928). La investigación actual ha superado esta visión, al demostrar que la formación de nuevas células nerviosas (=neurogénesis) también se produce en el cerebro adulto. La neurogénesis puede verse modificada por la influencia de moduladores positivos tales como el aprendizaje, el ejercicio físico y la influencia hormonal y también de moduladores negativos como el estrés agudo y crónico.

Mientras que se ha demostrado que el estrés inhibe la neurogénesis adulta en el hipocampo - zona cerebral vital en las emociones, la memoria y el aprendizaje - el tratamiento con antidepresivos tiene el efecto opuesto. Es más, los pacientes con trastornos afectivos (de cambios de estado de ánimo) a menudo presentan volúmenes reducidos del hipocampo. Esta evidencia condujo rápidamente a formular la "hipótesis de neurogénesis" de la depresión que sostiene que el proceso de neurogénesis en el hipocampo adulto constituye un sustrato candidato tanto de la etiología como del tratamiento de los principales trastornos depresivos. Sin embargo, según la perspectiva actual, las células recién formadas en el hipocampo podrían no ser cruciales per se en el desarrollo de la depresión aunque si podrían ser fundamentales para lograr que los antidepresivos produzcan ciertos efectos sobre el comportamiento (Sahay & Hen, 2007).

Recientes investigaciones demuestran que el cerebro adulto es capaz de generar nuevas células nerviosas (neuronas). La influencia de moduladores positivos y negativos repercute sobre la neurogénesis.

El papel de la gliogénesis

Es cada vez mayor la evidencia que postula que, además de la neurogénesis, el estrés y el tratamiento con antidepresivos también desencadenan alteraciones en el proceso de formación de células gliales específicas de soporte (=gliogénesis) que resultan cruciales para la supervivencia neuronal. El número de células gliales (que proporcionan energía y nutrición a las neuronas) supera en aproximadamente cien veces el de células nerviosas. Además de estas funciones "domésticas", las células gliales cumplen un papel fundamental en el proceso de comunicación neural y se consideran reguladores dinámicos de la fuerza y formación sináptica. También se ocupan de procesar receptores para los neurotransmisores y esteroides que, de forma parecida a los receptores neuronales, pueden desencadenar actividad eléctrica y bioquímica en la célula. Por tanto, es muy posible que los cambios estructurales que se producen a nivel de las células gliales tenga un significado funcional importante en el proceso de comunicación entre neuronas y entre éstas y las células gliales.

En el cerebro adulto, las estrategias de tratamiento con antidepresivos pueden no únicamente estimular la neurogénesis, sino también producir efectos de estimulación similares en la gliogénesis. Recientes estudios preclínicos han demostrado que el estrés crónico inhibe la proliferación celular no sólo en el hipocampo sino también en la corteza prefrontal y que los fármacos antidepresivos pueden contrarrestar este efecto inhibitorio (Czéh et al., 2007).

El significado de estas observaciones se ve fortalecido por estudios de neuroimagen in vivo realizados con pacientes que padecían trastornos afectivos; dichos estudios apuntan de forma consistente a que las zonas cerebrales prefrontales juegan un papel en la fisiopatología de la enfermedad. Los hallazgos de análisis post-mortem de tejidos humanos corroboran en cierta medida los resultados obtenidos con los estudios de neuroimagen, dado que ponen de manifiesto que el número de células gliales de la corteza prefrontal se encuentra alterado en pacientes que sufren trastornes afectivos.

Los hallazgos de investigación demuestran que el estrés y la depresión inhiben el crecimiento de nuevas células nerviosas y células gliales, y que este efecto inhibitorio puede contrarrestarse a través de tratamiento antidepresivo.

Implicaciones clínicas

  • Durante las últimas dos décadas ha cambiado nuestra comprensión acerca del cerebro maduro. Las redes neuronales y de células gliales distan mucho de ser fijas e inmutables y existen multitud de factores tales como estímulos ambientales, aprendizaje, factores de crecimiento, glucocorticoides, hormonas sexuales, estrés, envejecimiento y varios neurotransmisores, que regulan el proceso por el que se generan nuevas neuronas. Los antidepresivos estimulan el crecimiento de neuronas y células gliales por lo que suelen ser reversibles las alteraciones que tienen lugar en el cerebro como consecuencia del estrés y la depresión.

  • Hoy en día la opinión generalizada es que la neurogénesis en el cerebro adulto se limita a regiones específicas del cerebro como ciertas áreas del hipocampo y los ventrículos laterales. Sin embargo, un número creciente de estudios llevados a cabo recientemente afirman que también en la neocorteza del adulto se generan nuevas neuronas. Aunque son pequeñas - tanto en número como en tamaño - estas nuevas células podrían tener una repercusión significativa sobre la función neocortical.

  • Varios ensayos preclínicos sobre el estrés (inhibición de la citogénesis) y el tratamiento con fármacos antidepresivos (estimulación de la citogénesis) sugieren que podría existir una asociación entre las enfermedades psiquiátricas y la citogénesis de la neocorteza en adultos, pero hasta ahora la existencia de una relación causal sigue siendo meramente especulativa. Aun así, estos hallazgos deberían propiciar nuevos estudios sobre citogénesis neocortical y su función sobre los trastornos afectivos como la depresión, ensayos que podrían aportar datos que prueben que el declive en la neuroplasticidad cerebral es un rasgo importante de los trastornos depresivos.

  • A raíz de esas investigaciones podría ser posible implantar nuevas estrategias para lograr tratamientos más eficaces en el manejo de las enfermedades depresivas.

Estos descubrimientos demuestran que las células cerebrales pueden verse afectadas negativamente por el estrés y la depresión, lo que podría conducir a un nuevo enfoque en el tratamiento antidepresivo.

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Bibliografía

  1. Wittchen HU, Höfler M, Meister W. Depressionen in der Allgemeinpraxis. Die bundesweite Depressionsstudie. Stuttgart: Schattauer, 2000

  2. Moussavi S, Chatterji S, Verdes E, et al. Depression, chronic diseases, and decrements in health: results from the World Health Surveys. Lancet 2007;370:851-858
  3. World Health Organisation (WHO). The World Health Report 2001. Mental Health: New Understanding, New Hope. Download http://www.who.int/whr/2001/en/whr01_en.pdf
  4. Sahay A, Hen R. Adult hippocampal neurogenesis in depression. Nature Neuroscience 2007;10:1110-1115
  5. Ramón y Cajal, SR. Degeneration and regeneration of the nervous system. London, Oxford University Press, 1928
  6. Czéh B, Müller-Keuker JIH, Rygula R, et al. Chronic social stress inhibits cell proliferation in the adult medial prefrontal cortex: hemispheric asymmetry and reversal by fluoxetine treatment. Neuropsychopharmacology 2007;32:1490-1503

Correspondencia:
Professor Eberhard Fuchs, Dr. rer. nat.
Clinical Neurobiology Laboratory, German Primate Center, Goettingen;
Department of Neurology, University Medical Center,
Georg-August-University Goettingen, Germany
E-mail: efuchs@gwdg.de

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