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Adaptaciones moleculares, asociadas a dependencia etílica, de los circuitos neurocognitivos

Presentado en el XXI Congreso ECNP 2008 en Barcelona, Espana

European College of Neuropsychopharmacology

Esta comunicado está disponible en inglés.

Tras muchos años de consumo excesivo de alcohol, esta sustancia produce alteraciones cerebrales patológicas. En muchos alcohólicos, estos cambios culminan en un deterioro social masivo y en trastornos de la memoria y el aprendizaje. Aproximadamente un 10% de bebedores francos presenta un deterioro cognitivo severo. El déficit cognitivo más grave que presentan los alcohólicos es el síndrome alcohólico de Korsakoff que se caracteriza por una pérdida irreversible de memoria a corto plazo y el deterioro de la personalidad. Una cuestión importante, sometida a constante debate, es cómo el alcohol altera los sistemas neurales del cerebro y si esas alteraciones podrían ser la causa que subyace a las alteraciones psicológicas y cognitivas asociadas al alcoholismo. En la actualidad, este problema puede abordarse por medio de una investigación innovadora basada en análisis moleculares y epigenéticos.

La demencia alcohólica es la segunda causa principal de demencia adulta en occidente, representando el 10% de los casos y sigue siendo un problema a resolver. Hasta el momento no se dispone de una farmacoterapia efectiva para las alteraciones de la memoria asociadas al alcoholismo.

Nuevos hallazgos moleculares y alcoholismo

Los estudios moleculares sobre adicción a sustancias se basan, principalmente, en experimentos preclínicos. Sin embargo, parece prometedor hacer mayor énfasis en el estudio cerebral humano, analizando tejidos post-mortem obtenidos de sujetos humanos alcohólicos y pacientes de grupos de control, para confirmar con modelos animales los hallazgos moleculares sobre déficit cognitivos producidos por el alcohol en humanos. La utilización de estos modelos podrá esclarecer la fisiopatología cerebral a fin de desarrollar una farmacoterapia para tratar este trastorno.

Alcoholismo y sistema opioide endógeno

El tema principal de la investigación son los opiáceos endógenos que incluyen tres receptores de opiáceos - los receptores mu, delta y kappa- (KOR) - y los péptidos opiáceos endógenos - endorfinas, encefalinas y dinorfinas - que activan esos receptores. Estos péptidos se derivan de proteínas opiáceas precursoras (propiomelanocortina, proencefalina, prodinorfina). Se piensa que la falta de regulación molecular del sistema opiáceo endógeno juega un papel crucial en el desarrollo del alcoholismo y el deterioro cognitivo asociado. La práctica clínica apoya este punto de vista, dado que el antagonista opioide naltrexona, que bloquea los efectos de los péptidos opiáceos endógenos, se ha utilizado con frecuencia en el manejo del alcoholismo. Además, las dinorfinas, que actúan sobre todo como agonistas de los receptores de opioides kappa (KOR), se han asociado al deterioro cognitivo, especialmente el relacionado con el envejecimiento.

Por tanto, el sistema opioide endógeno de las estructuras neurocognitivas cerebrales en pacientes que presentaban alcoholismo crónico se caracterizó usando métodos moleculares. En relación con los niveles del ARN mensajero en los genes receptores de opioides y genes que codifican a las proteínas opiáceas precursoras, al comparar los tejidos post-mortem de alcohólicos y los de sujetos de control se observaron diferencias significativas en la prodinorfina pero no en los otros genes opioides. En alcohólicos crónicos, la expresión de prodinorfina resultó más elevada en la corteza prefrontal y el hipocampo y se constató sin excepción la elevación de las dinorfinas - productos péptidos maduros de este gen - en las mismas estructuras cerebrales.

La elevación de las dinorfinas, ¿contribuye al deterioro cognitivo?

Al tratar a ratas con altas dosis de etanol, el contenido de dinorfina en la corteza prefrontal y el hipocampo aumentó, hallazgo muy similar al obtenido en estudios con alcohólicos humanos. Es importante recalcar que el tratamiento con etanol produjo un declive en el comportamiento animal, especialmente en tests de aprendizaje y memoria. En un posterior experimento preclínico, se inyectó, a las ratas tratadas con etanol, un fármaco que se une de forma selectiva al receptor KOR, bloqueando los efectos de las dinorfinas endógenas, es decir un antagonista KOR. Sorprendentemente, este compuesto evitó el desarrollo de los deficits de aprendizaje y memoria que induce el alcohol, lo que sugiere que las dinorfinas reguladas al alza podrían jugar un papel vital en los deficits de aprendizaje y memoria.

Los ciclos que marcan la intoxicación y la abstinencia alcohólica parecen estimular la producción de dinorfinas en el hipocampo y la corteza prefrontal tanto en ratas como en humanos alcohólicos. Como feedback neurobiológico, la elevación de las dinorfinas podría inhibir la liberación de neurotransmisores como glutamato y acetilcolina, que son básicos para el aprendizaje y la memoria. Por tanto la inhibición de su secreción, por medio de dinorfinas reguladas al alza, podría dar lugar al deterioro cognitivo funcional.

La elevación del nivel de dinorfinas, agonistas endógenos del opioide kappa, que se expresan extensamente en el sistema nervioso central, podría jugar un papel en el déficit cognitivo de los alcohólicos, o contribuir a la instauración de la dependencia etílica.

Desregulación epigenética en el sistema opioide endógeno

La activación persistente de la expresión de prodinorfina que produce el consumo crónico de alcohol podría ser un factor subyacente al deterioro cognitivo de los sujetos alcohólicos. Para estudiar el mecanismo molecular de la regulación al alza de prodinorfina se ha adoptado un enfoque epigenético. Los análisis epigenéticos estudian los cambios en la función genética que se producen sin alteración del ADN. El control epigenético es esencial para el desarrollo celular normal, y cualquier desviación puede dar lugar a muchas enfermedades en humanos. Un cambio epigenético podría influir en la expresión del genoma. La propiedad clave de las marcas reguladoras epigenéticas es que se mantienen estables durante la vida de la célula. Sin embargo, existen factores externos que podrían "re-programar" los patrones epigenéticos afectando la regulación genética. La metilación de las citosinas en el ADN es un elemento crucial en la regulación epigenética de la expresión de genes. Análisis de la metilación de citosinas en ADN y en el gen de la prodinorfina han demostrado que varias de las citosinas de este gen presentan una metilación diferente en la corteza prefrontal de los alcohólicos crónicos. El nivel de metilación de uno de ellos (C3) había disminuido considerablemente en sujetos alcohólicos lo que sugiere que el C3 que contiene la secuencia de ADN constituye la diana para la regulación de este gen. Posteriormente se identificó un factor proteico nuevo que se une específicamente al C3 metilado (pero no al C3 no metilado) en la prodinorfina. Por tanto, la desmetilación selectiva de citosinas específicas en el gen de la prodinorfina se encuentra asocia al alcoholismo; la expresión de prodinorfina podría regularse a través de la metilación de ADN a este nivel; y un factor nuevo de unión de ADN podría participar en este proceso de regulación.

Implicaciones clínicas En resumen, la investigación actual postula un mecanismo fisiopatológico novedoso y una nueva interpretación del déficit cognitivo en sujetos alcohólicos:

  • A nivel molecular, el mecanismo podría basarse en la desregulación epigenética de la expresión de genes en el sistema opioide endógeno. Estas desregulaciones son factores determinantes críticos mediadores del efecto del consumo etílico crónico sobre el aprendizaje y la memoria en modelos preclínicos y seguramente en sujetos alcohólicos.

  • Desde la perspectiva clínica, emerge un nuevo concepto que propone que el sistema de receptores de la prodinorfina y de opioides kappa (PDYN/KOR) constituyen una diana para la farmacoterapia destinada a tratar el deterioro cognitivo asociado al alcoholismo. Este concepto podría extrapolarse a otros trastornos del aprendizaje y la memoria. De hecho, varios estudios han revelado el desconocido papel de los péptidos opioides de dinorfina en

    1. la regulación del comportamiento cognitivo en modelos preclínicos y en

    2. la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer al inducir la neurodegeneración o el deterioro cognitivo (Kuzmin et al., 2006; Nguyen et al., 2005; Yakovleva et al., 2007).

  • Estos hallazgos también podrían explicar varios aspectos neurocognitivos relacionados con la actividad clínica del fármaco anti-alcohol naltrexona. Al unirse al receptor opioide kappa (KOR) como antagonista no selectivo, la naltrexona podría influir en el rendimiento cognitivo, contribuyendo al control cognitivo del comportamiento caracterizado por el consumo de alcohol y la dependencia etílica.

  • Los estudios futuros estarán centrados en el papel de los antagonistas KOR, como fármacos que pueden mejorar el aprendizaje y la memoria, evaluando los mecanismos moleculares, epigenéticos y neurobiológicos implicados en la desregulación del sistema receptor de opioides kappa y de la prodinorfina (PDYN/KOR) en sujetos alcohólicos humanos, al tiempo que se investiga el papel que juegan en el deterioro cognitivo y la dependencia etílica.

  • Asimismo, se evaluará si los polimorfismos PDYN están relacionados con el deterioro cognitivo en alcohólicos humanos, lo que ayudará a determinar la susceptibilidad de las personas a esta enfermedad.

Estos hallazgos constituyen las bases de las nuevas intervenciones terapéuticas, usando fármacos antagonistas de los receptores opioides kappa (KOR), con el objetivo de mejorar el declive cognitivo asociado al alcohol en pacientes con dependencia etílica.

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Agradecimientos: Este trabajo ha recibido financiación de la AFA Forsäkring.

Bibliografía

  1. Kuzmin A., Madjid N., Terenius L., Ogren S.O. and Bakalkin G. Big dynorphin, a prodynorphin-derived peptide produces NMDA receptor-mediated effects on memory, anxiolytic-like and locomotor behavior in mice. Neuropsychopharmacology 2006;31: 1928-1937.

  2. Nguyen X.V., Masse J., Kumar A., Vijitruth R., Kulik C., Liu M., Choi D.Y., Foster T.C., Usynin I., Bakalkin G. and Bing G. Prodynorphin knockout mice demonstrate diminished age-associated impairment in spatial water maze performance. Behav Brain Res. 2005;161: 254-262.
  3. Yakovleva T., Marinova Z., Kuzmin A., Seidah N.G., Haroutunian V., Terenius L. and Bakalkin G. Dysregulation of dynorphins in Alzheimer disease. Neurobiol. Aging 2007;28: 1700-1708.

Correspondencia:
Professor Georgy Bakalkin, Ph.D.
División of Biological Research on Drug Dependence,
Department of Pharmaceutical Biosciences,
Uppsala University
E-mail: georgy.bakalkin@farmbio.uu.se

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