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Los genes de una medusa fluorescente nos ayudan a interpretar el efecto de las mutaciones

Estudiando más de 50.000 variaciones de un gen, investigadores del Centro de Regulación Genómica en Barcelona han dibujado un retrato detallado de cómo los cambios en ese gen afectan a su función.

Center for Genomic Regulation

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IMAGE: This is CRG junior group leader Fyodor Kondrashov. view more

Credit: CRG

Fruto de la combinación de las cuatro letras que forman el ADN, los genes son las 'recetas' que las células utilizan para crear moléculas como las proteínas, que son los cimientos de la vida.

Los cambios en un gen pueden afectar a las características de un organismo. Por ejemplo, las variaciones vinculadas a los genes de la pigmentación afectan al color del pelo o de los ojos en los humanos, mientras cambios en otros genes pueden causar enfermedades como la fibrosis quística o el cáncer. A mayor escala, los cambios genéticos son el motor de la evolución, dando lugar a las diferencias ya sean grandes o pequeñas entre especies a lo largo del tiempo.

Hasta ahora, los investigadores tendían a estudiar los cambios que se dan en una única letra del código genético (mutaciones), observando el efecto de dicha alteración en la proteína resultante. Pero, en la vida real, los organismos acumulan muchos cambios y variaciones del ADN a lo largo de sus genes, que pueden asimismo interactuar al mismo tiempo y afectar de forma conjunta en el resultado.

Ahora, el profesor de investigación ICREA y jefe del grupo de Genómica Evolutiva en el Centro de Regulación Genómica (CRG), Fyodor Kondrashov y su equipo han analizado miles de versiones de un gen de una medusa*. Se han fijado en un gen en particular que codifica para la proteína verde fluorescente, que es una proteína muy utilizada por la comunidad científica como herramienta para marcar con fluorescencia estructuras en la célula y así observarlas a través del microscopio. Kondrashov y colaboradores han analizado el efecto de una, dos o múltiples mutaciones en los niveles de fluorescencia de las proteínas resultantes. Los resultados de su investigación se publican online hoy y en papel en el ejemplar del 19 de Mayo de prestigiosa revista Nature.

En lugar de examinar miles de medusas, los científicos han generado mutaciones en una versión del gen de la proteína verde fluorescente y se han transferido a una bacteria en el laboratorio, que produce una proteína fluorescente alterada cuando crece. Algunos cambios no afectan al nivel de fluorescencia de la proteína, en cambio otros lo atenúan e incluso se deshacen del cualquier brillo.

Gracias a los avances en secuenciación genómica, que es la tecnología que permite a los científicos 'leer' el código genético, Kondrashov y su equipo han sido capaces de descubrir con exactitud qué cambios aparecen en cada una de las versiones alteradas del gen que codifica para la proteína verde fluorescente y relacionar esta información con los cambios en el brillo de la fluorescencia en la proteína resultante. Sorprendentemente, encontraron que algunas combinaciones de mutaciones consiguen un efecto más pronunciado en la fluorescencia que lo que habrían predicho al analizar cada cambio por separado.

Finalmente y gracias al diseño de un modelo por ordenador, los científicos fueron capaces de construir lo que evolutivamente se llama 'paisaje adaptativo' y mapear cómo las diferentes mutaciones y combinaciones en los cambios del gen de la proteína verde fluorescente interactúan para afectar al brillo de la proteína resultante (ver el vídeo que ilustra este paisaje***). Los cambios genéticos que aparecen en los 'picos' producirían brillo fluorescente mientras que los que aparecen en los bordes no.

"El paisaje adaptativo es un concepto abstracto que simplifica e ilustra nuestra idea sobre cómo las características de un organismo vienen de su composición genética subyacente," explica Kondrashov. "Ésta es la primera vez que alguien genera datos reales que representen gráficamente este concepto, observando las combinaciones de los cambios genéticos y no solo teniendo en cuenta las mutaciones por separado y de forma individual".

El investigador postdoctoral y primer autor del trabajo Karen Sarkisyan, afirma, "Nos sorprendimos mucho cuando finalmente tuvimos la oportunidad de observar cómo suceden las interacciones entre mutaciones. Tampoco esperábamos observar que la mayoría de mutaciones que a título individual son ligeramente dañinas, al combinarse pudieran llegaran a destruir la fluorescencia por completo."

Kondrashov considera que es un primer paso hacia la comprensión de cómo los cambios en el ADN (el genotipo) de un organismo se combinan para afectar a sus rasgos, características e incluso enfermedades (el fenotipo).

Y concluye, "Nuestra investigación de alguna manera nos permite avanzar hacia ser capaces de predecir los efectos de diferentes combinaciones de mutaciones. Si podemos comprender y dibujar paisajes adaptativos para genes, células y, algún día incluso organismos completos podríamos saber mucho más sobre biología - qué combinación de mutaciones causan el cáncer u otras enfermedades, o los cambios evolutivos que dan lugar a una característica como la trompa en los elefantes."

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