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研究人员逆转了马凡综合征小鼠的心脏衰竭

约翰•霍普金斯大学的研究人员确定了导致马凡氏综合征患儿快速心力衰竭的细胞信号,并在小鼠模型中逆转了该疾病

Johns Hopkins Medicine

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IMAGE: Marfan hearts fail when exposed to stress levels well-tolerated by normal mice. Johns Hopkins Medicine researchers were able to reverse this heart failure with drug therapies. view more 

Credit: Johns Hopkins Medicine

在利用患有啮齿动物马凡氏综合征的小鼠进行的实验中,约翰•霍普金斯大学的研究人员发现,即使轻度增加对实验小鼠心脏的压力(正常小鼠可以轻松耐受该压力水平 ),也可引发其心脏衰竭。 8月4日在“临床调查透视”杂志(Clinical Investigation Insight)上介绍的这项发现揭示了心脏组织中一种新型的可以导致心力衰竭的细胞通路,其可能成为新的治疗儿童马凡氏综合征的模型。

马凡氏综合征是一种影响身体各组织的遗传疾病,其症状包括肢体,手指和脚趾等变得异常细长; 然而其最严重的影响在心脏,例如主动脉增大,心脏瓣膜渗漏,心脏衰竭等,主要特征包括心脏变大和泵血功能减弱,而所有这些都可能危及生命。

约翰•霍普金斯大学医学院的Victor A. McKusick遗传学和医学教授,及儿科学教授Hal Dietz, M.D.认为“有一小部分马凡氏综合症患儿具有早期的心力衰竭症状而其瓣膜渗漏并不严重”。他在马凡综合征病因和治疗方面具有数十年的研究经验。

Rosanne Rouf, M.D.介绍说:“对马凡综合征患者心力衰竭的研究是一个复杂的问题,因为目前还不清楚患者的心肌遗传缺陷是否为导致心力衰竭的主要原因,以及健康心脏器官一般能够耐受的压力(如温和的血压升高)是否会引起患者的心力衰竭。”。Rosanne Rouf 为约翰•霍普金斯湾景医学中心门诊心脏衰竭项目主任,同时也是约翰霍普金斯大学医学院的助理教授。

为了研究上述问题,研究人员利用横向主动脉缩窄(TAC)技术在野生型和马凡综合征小鼠的心脏上诱发了压力。这种技术能拉紧主动脉,对心脏产生可精确测量的压力。

在5周的实验过程中,TAC马凡综合征小鼠在一周内即表现出严重的心力衰竭,而野生型小鼠则没有发生心力衰竭。 研究人员使用超声心动图观察到,与对照组小鼠相比,TAC马凡症小鼠的心脏明显增大,其平均重量为200毫克,而对照小鼠心脏的平均重量仅为75毫克,心脏超重是小鼠和人类的心脏衰竭的重要标志。

Rouf说到:“马凡综合征小鼠和健康老鼠之间的差异是非常惊人的。 如果我们对马凡综合征小鼠的心脏施加轻微的压力,小鼠在一周内就会出现心力衰竭,而正常的小鼠对于忍受这种压力毫无问题。”

研究人员随后研究了TAC马凡症小鼠的心脏组织内发生了什么导致其心脏衰竭。 他们发现心脏的肌肉细胞因为接受来自相邻结缔组织细胞(成纤维细胞)的异常生长化学信号而变得越来越大。有关的信号分子之一是被称为转化生长因子beta的蛋白质,据信这种蛋白质在马凡氏综合征患者体内会增加,并且它可能导致了该病的许多不同症状。

根据这些知识,Rouf和其研究团队重复了该实验,并在实验中使用药物治疗来抑制该生长因子信号。具体来说,他们给实验小鼠服用了氯沙坦(losartan),一种目前市场上用于治疗高血压的药物, 和雷莫替尼(refametinib),一种临床试验中用于治疗癌症的实验药物。这些药物逆转了所有TAC马凡综合征小鼠的心力衰竭。

Dietz说:“这项研究表明,我们需要更积极地找出哪些孩子可能会比平常情况更早地出现心脏衰竭的症状,并在心脏功能下降之前进行手术,避免心脏受到更大的压力。”

该研究还表明,如氯沙坦和实验性抗癌药物等药物将来可能被用来逆转患有最严重类型的马凡综合征的儿童的心力衰竭。但是,Dietz强调,还需要更多的动物和人类研究来证明其价值。

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其他参与研究的人员包括约翰•霍普金斯大学医学院的Elena Gallo MacFarlane,Eiki Takimoto,Rahul Chaudhary,Varun Nagpal,Peter P. Rainer,Julia G. Bindman,Elizabeth E. Gerber,Djahida Bedja,Christopher Schiefer,Karen Miller,Zhu Guangshuo Zhu,Loretha Myers, Nuria Amat-Alarcon,Dong I. Lee,Norimichi Koitabashi,Daniel P. Judge和David A. Kass。

本研究由以下单位或组织提供资助:美国国家研究资源中心(S10RR024550),疾病预防控制中心主任办公室(S10OD016374),Sarnoff心血管研究基金,William S. Smilow马凡综合征研究基金和霍华德•休斯医学研究所。

作者声明不存在利益冲突。

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