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Investigadores do IGC descobrem "torneira" que controla o fluxo de moléculas pró-inflamatórias

Instituto Gulbenkian de Ciencia

Um dos principais alvos terapêuticos para tratar doenças inflamatórias é a molécula TNF, que é induzida por inflamações. No entanto, níveis elevados de TNF podem gerar efeitos secundários e provocar doenças. Um estudo de uma equipa de investigação do Instituto Gulbenkian de Ciência (IGC, Portugal), liderada por Colin Adrain, descobriu uma nova proteína com o nome iTAP que controla os níveis de TNF em circulação, regulando a sua libertação das células do sistema imunitário. Esta descoberta, agora publicada na revista científica eLIFE*, vem abrir portas ao melhoramento de terapias para doenças inflamatórias.

A TNF é libertada da superfície de células do sistema imunitário, denominadas por macrófagos, em resposta a infecções. Esta molécula ajuda a coordenar as ações do sistema imunitário do organismo no combate aos agentes patogénicos. Apesar da presença da TNF ser benéfica para combater infecções, um excesso ou uma libertação prolongada de TNF pode ser prejudicial para o organismo. Sabe-se que níveis elevados de TNF estão relacionados com situações de septicemia, podem levar ao desenvolvimento de alguns tipos de cancro e estão fortemente associados com doenças inflamatórias crónicas (por ex. artrite reumatóide, doença de Crohn, colite ulcerosa, psoríase, ou espondilite anquilosante).

Atualmente são utilizadas terapias a nível clínico que bloqueiam as ações da TNF, mas nem sempre o seu efeito é eficaz e os pacientes por vezes deixam de responder aos medicamentos durante o tratamento. Conhecer melhor o mecanismo que controla a libertação da TNF das células é um passo importante para identificar novas estratégias que permitirão tratar de forma mais eficaz doenças inflamatórias.

"Há alguns anos que nos temos focado na identificação das vias moleculares envolvidas na produção da TNF. As moléculas de TNF estão normalmente ligadas à superfície das células, mas para desempenharem grande parte das suas funções têm de ser libertadas da membrana celular por uma enzima com o nome TACE. Descobrimos agora uma nova parte do mecanismo com o nome iTAP, que tem a função de prolongar a quantidade de tempo que a TACE passa na superfície da célula para promover a libertação da TNF", diz Colin Adrain, investigador principal do Grupo de Investigação de Tráfego de Membranas e autor principal do estudo.

Os investigadores descobriram que quando o gene da iTAP é removido de células humanas ou de ratinhos, a libertação da TNF é substancialmente reduzida porque a TACE é alterada na superfície celular e degradada nos lisossomas, o "caixote de lixo" da célula.

"Se pensarmos na iTAP como uma 'torneira' que controla a libertação da TNF em circulação, o controlo da iTAP através de um fármaco pode permitir fechar parcialmente a torneira da TNF num paciente com uma doença inflamatória. Isto pode ajudar a diminuir a resposta inflamatória prejudicial sem impedir as funções da TNF necessárias para o normal funcionamento do corpo", explica Ioanna Oikonomidi, estudante de doutoramento no IGC e primeira autora do artigo.

Este estudo de investigação foi realizado no Instituto Gulbenkian de Ciência em colaboração com investigadores da Trinity College Dublin (Irlanda), do Institute of Genetics and Molecular Medicine of the Edinburgh Cancer Research UK Center (Edimburgo, Reino Unido), do Center for Biological Systems Analysis (ZBSA) of the Albert Ludwigs University (Freiburg, Alemanha), do Institute of Organic Chemistry and Biochemistry of the Academy of Sciences of the Czech Republic (Praga, República Checa) e do Institut für Analytische Chemie of the University of Vienna (Viena, Austria).

Este estudo foi financiado pelo Worldwide Cancer Research, Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT, Portugal), pela Science Foundation Ireland, pelo Ministério da Educação, Juventude e Desporto da República Checa, e pelo German Research Council.

* Oikonomidi, I. et al. iTAP, a novel iRhom interactor, controls TNF secretion by policing the stability of iRhom/TACE. eLife 2018;7:e35032 (doi: 10.7554/eLife.35032) https://elifesciences.org/articles/35032

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