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Dieta pobre em proteína na gestação aumenta o risco de câncer de próstata na prole

Experimentos com ratos mostram que a restrição proteica intrauterina induz desequilíbrio nos níveis de hormônios sexuais, o que parece favorecer surgimento do tumor em animais de idade avançada

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo

Filhos de mães alimentadas com uma dieta pobre em proteínas durante o período de gestação e lactação correm um risco consideravelmente maior de desenvolverem câncer de próstata quando envelhecem.

Foi o que constatou um estudo feito com ratos no Instituto de Biociências (IBB) da Universidade Estadual Paulista (Unesp), em Botucatu, Brasil. Os resultados da pesquisa, apoiada (http://www.bv.fapesp.br/pt/auxilios/84622) pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo - FAPESP, foram divulgados (https://academic.oup.com/biomedgerontology/advance-article-abstract/doi/10.1093/gerona/gly118/4995716?redirectedFrom=fulltext) no The Journals of Gerontology.

"Já havíamos observado, em estudo anterior, que a exposição intrauterina à dieta hipoproteica prejudica o desenvolvimento da próstata. Agora, comprovamos que esse efeito registrado no pós-natal aumenta a incidência de doenças prostáticas quando esses indivíduos envelhecem", disse Luis Antonio Justulin Junior, professor do IBB-Unesp e coordenador do estudo.

O modelo usado no laboratório de Justulin consiste em alimentar as fêmeas prenhes com uma ração contendo apenas 6% de proteína. O alimento normalmente oferecido a ratos de laboratório tem entre 17% e 23% desse nutriente.

"Dados da literatura indicam que o porcentual mínimo necessário para a rata levar a gestação sem problemas é 12%", contou Justulin.

As fêmeas prenhes incluídas na pesquisa foram divididas em três grupos. O controle recebeu a ração padrão, com pelo menos 17% de proteína, durante toda a gestação e 21 dias após o nascimento - período de lactação. A partir do desmame, os filhotes também foram alimentados com a dieta padrão. Na avaliação feita quando a prole completou 540 dias de vida, quando já são considerados ratos velhos, os pesquisadores não observaram nenhum caso de tumor prostático.

O segundo grupo de fêmeas recebeu a ração com 6% de proteína durante a gestação apenas. Após o nascimento, passou a se alimentar com a dieta padrão, assim como os filhotes depois do desmame. Na avaliação dos 540 dias, 33% dos descendentes machos haviam desenvolvido câncer de próstata. No grupo três, exposto à dieta hipoproteica durante todo o período de gestação e também de lactação, o índice de descendentes afetados por tumores na próstata foi de 50%.

"Fizemos a análise histopatológica nas glândulas desses animais e, em todos os grupos, encontramos alterações pré-neoplásicas que podem interferir na função glandular, como hiperplasia, atrofia epitelial e neoplasia interepitelial - esta última com potencial para se tornar um carcinoma, segundo dados da literatura científica. Mas somente nos animais expostos à dieta hipoproteica na vida intrauterina observamos o desenvolvimento do câncer propriamente dito", contou o pesquisador apoiado pela FAPESP.

Desequilíbrio hormonal

No trabalho anterior, publicado (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0016648016304944?via%3Dihub) em 2017 na revista General and Comparative Endocrinology o grupo do IBB-Unesp detalhou alguns dos prejuízos que a dieta hipoproteica materna induz na prole.

Análises feitas no décimo e no vigésimo primeiro dia após o nascimento mostraram que, nos filhotes de mães submetidas à restrição proteica, a próstata cresce menos e apresenta células epiteliais menos diferenciadas - características que mostram atraso no desenvolvimento. A glândula também apresenta prejuízos funcionais, pois produz uma quantidade menor de secreção e conta com menos espaço para armazená-la.

Vale lembrar que a função da próstata é produzir o fluído que protege e nutre os espermatozoides no sêmen, tornando-o mais líquido.

"Esses animais, de maneira geral, apresentam baixo peso no nascimento, órgãos menos desenvolvidos e alteração nos níveis hormonais. Mas, por volta do vigésimo primeiro dia após o nascimento, começamos a observar um crescimento acelerado para tentar compensar o déficit", contou Justulin.

No trabalho mais recente, os pesquisadores coletaram sangue dos filhotes machos no dia pós-natal 21 e 540. Observaram que, em comparação ao grupo controle, havia um desequilíbrio na relação entre os níveis de hormônio feminino e masculino.

Enquanto o macho controle apresentava 15 picogramas (pg) de estrógeno no dia 21, o macho submetido à restrição proteica durante a gestação e lactação apresentava 20 pg. Já no dia 540, a diferença foi ainda maior: 14 pg no controle contra 35 pg no restrito.

Além disso, no dia 540, a alta no hormônio feminino estava associada a uma baixa na testosterona, o principal hormônio masculino. Enquanto o grupo controle tinha 5 nanogramas (ng), o grupo restrito tinha somente 0,8 (ng).

De acordo com Justulin, no dia 21 não foi observada baixa na testosterona no grupo restrito, pois era justamente a fase em que os animais passavam pelo pico de crescimento acelerado.

"Nossos trabalhos anteriores mostraram que os filhotes submetidos à restrição proteica intrauterina nascem pequenos, mas quando se tornam adultos jovens já não apresentam diferenças em relação aos indivíduos do grupo controle - tanto em tamanho quanto em volume da próstata e nos níveis hormonais. Agora estamos percebendo que, quando os animais envelhecem, as diferenças voltam a aparecer. É como se o envelhecimento funcionasse como um segundo insulto ao organismo, considerando que o primeiro foi a dieta hipoproteica na fase inicial de desenvolvimento", disse o coordenador do projeto de pesquisa FAPESP.

A hipótese que os pesquisadores agora tentam comprovar é que a exposição desse animal de idade avançada aos níveis hormonais alterados favorece a carcinogênese, ou seja, o desenvolvimento tumoral.

"Nós observamos isso na próstata, mas há outros estudos mostrando correlação entre o baixo peso no nascimento induzido por restrição nutricional intrauterina e alterações nos níveis de insulina, maior incidência de síndrome metabólica e doenças cardíacas", contou Justulin.

Atualmente, o grupo do IBB-Unesp investiga as vias de síntese dos hormônios sexuais com o objetivo de entender de que modo a dieta hipoproteica altera o equilíbrio entre estrógeno e testosterona. Outro objetivo é demonstrar o mecanismo pelo qual esse desequilíbrio hormonal favorece o desenvolvimento do câncer de próstata.

Resultados preliminares da pesquisa (http://www.bv.fapesp.br/pt/auxilios/97926) indicam que, no dia 21 pós-natal, os animais restritos apresentam um conjunto de RNAs mensageiros e microRNAs desregulados.

"Encontramos vários RNA mensageiros e microRNAs que estão desregulados tanto nos animais de 21 dias, como nos de 540 dias que desenvolvem câncer. Interessante é que algumas destas moléculas também estão alteradas em pacientes humanos com tumores de próstata, conforme observamos em bancos públicos de dados genômicos, com o auxílio de ferramentas de bioinformática", contou o pesquisador.

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