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帕金森病细胞死亡路径变得进一步清晰

Johns Hopkins Medicine

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IMAGE: Dopamine neurons are the primary cell type targeted by Parthanatos in Parkinson's disease. view more 

Credit: The Dawson Lab

约翰·霍普金斯大学的研究人员报告说,在对老鼠进行的实验中,他们已确定了导致与帕金森病相关的身体和智力退化的细胞死亡活动级联。

这些研究成果出版在《科学》杂志上,为开发可能干预帕金森病进展的新药物带来了曙光。

该项研究着眼于依赖性细胞死亡 —— 一种特殊的细胞死亡的“程序化”路径,它是神经细胞退化的关键驱动因素,也是帕金森病的标志。

在帕金森病中,依赖性细胞死亡的第一步是脑神经元中错误折叠蛋白累积。这些蛋白称为突触核蛋白,科学界早已知道其与帕金森病进展相关,但以前并不清楚它们具体是如何影响脑细胞的。

约翰·霍普金斯大学医学院教授兼细胞工程研究所所长 Ted Dawson 博士表示:“弄清楚这一疾病过程中细胞是如何死亡的,有望使我们最终能够治疗甚至治愈帕金森病。”

为了进一步弄清帕金森病中的细胞死亡之旅,研究团队用预制突触核蛋白簇治疗实验室培养的老鼠脑细胞,并观察它们在 14 天内的反应。随着脑细胞开始死亡,研究员观察到他们“激发出了”一种名为PARP1 的蛋白的表达,它是通往依赖性细胞死亡的门户。

然后他们试验是否能够通过阻止 PARP1 从而阻止细胞死亡。在另外一个实验中,研究员再次向健康的老鼠脑细胞添加突触核蛋白簇,然后使用阻止 PARP1 功能的三种药物之一来治疗细胞:聚合酶抑制剂 (ABT-888)、芦卡帕尼 (AG-014699) 或他唑来膦 (BMN 673),这三种药物目前均被肿瘤医师用于治疗乳腺癌和卵巢癌。研究员发现,使用这些药物治疗的细胞会受到保护,在 14 天时并未死亡。

为在哺乳动物身上测试这一机制,研究团队向正常老鼠以及经基因工程处理缺少 PARP 基因的老鼠的大脑注射了突触核蛋白簇。研究人员发现,在接受注射三个月后,老鼠的抓握力以及攀爬竖杆的能力测试表明,正常老鼠开始表现出肌肉无力,丧失协调性以及运动减少。然而,缺少 PARP 的老鼠和使用 PARP 阻滞剂治疗的正常老鼠并未表现出衰退迹象。

该研究的主要作者约翰·霍普金斯大学医学院细胞工程研究所博士后研究员 Tae-In Kam 博士表示:“这表明,通过在依赖性细胞死亡路径中阻止这一关键步骤,可保护细胞免于死亡,这证明帕金森病就是通过这一机制杀死细胞的。”

过去的研究表明,PARP 促使神经元产生一种名为 PAR 的糖,这种糖与突触核蛋白结合,增加了突触核蛋白簇集速度。Kam 想,他在帕金森病细胞中观察到的 PARP1 增加是否会引起类似效应。

研究员将 PAR 与预制突触核蛋白簇一同添加到实验室培养的老鼠脑细胞中。他们发现,PAR 与突触核蛋白簇的结合形成了一种不同的、更具神经毒害性的突触核蛋白簇品系。经二者组合处理过的细胞比仅接收到突触核蛋白的细胞死亡速度快 25 倍。

Kam 表示,“PAR / 突触核蛋白组合不仅更快杀死神经元,而且会形成更强的毒素。”

为测试人类帕金森病是否具有这一相同机制,研究员从处于不同帕金森病阶段的 21 名帕金森病患者收集了脑脊液,并从 33 名健康人员收集了脑脊液样本。然后研究团队测量了每个样本中的 PAR 数量。他们发现,在来自帕金森病人群的样本中,PAR 数量约为正常人的两倍。

Kam 表示,“除此之外,四分之一的样本显示出 PAR 浓度与该疾病进展具有关联性。”

如果进一步实验证实他们的研究结果,研究员希望能够与目前生产针对 PARP 的药物的制药公司合作,开展临床试验,测试这些药物是否具有缓解甚至阻止人类帕金森病的能力。

约翰 . 霍普金斯大学医学院神经学教授 Valina Dawson 表示, “如果 PARP 抑制剂对人类帕金森病患者能够像在老鼠中那样起作用,它可能能够保护已受帕金森病影响的细胞,同时减缓这些有害蛋白向新细胞的传输。”

帕金森病是一种神经系统失调性疾病。其早期症状包括颤抖、失眠、便秘、移动或行走困难,最终会出现更为严重的症状,比如丧失运动机能以及说话能力、痴呆等。

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