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Descubierto el papel clave de moléculas implicadas en enfermedades neurodegenerativas

Los ARN juegan un papel clave en la agregación de proteínas y en las enfermedades neurodegenerativas, según un nuevo estudio

Center for Genomic Regulation

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IMAGE: Members of Gian Gaetano Tartaglia laboratory at CRG view more 

Credit: © CRG 2018. All rights reserved

Un nuevo estudio revela que los ARN, moléculas cruciales para que las células produzcan proteínas, también están implicados en la agregación de proteínas, proceso por el cual las proteínas no se pliegan bien y se agrupan en 'montones'. Si las células no pueden deshacerse de ellos, estos se vuelven tóxicos e impiden que las células funcionen bien. Este descubrimiento, liderado por científicos en el Centro de Regulación Genómica (CRG) en Barcelona, muestra que los ARN actúan como un 'andamio' que sujeta diversas proteínas que se adhieren juntas a los ARN, y que ciertas moléculas de RNA con propiedades distintas atraen a más proteínas y propician que estas se 'amontonen'. Los científicos también han investigado cómo un ARN llamado FMR1 está implicado en la enfermedad neurodegenerativa denominada Síndrome de temblor/ataxia asociado al X frágil o FXTAS, en sus siglas en inglés.

Muchas enfermedades neurodegenerativas se asocian a la agregación de proteínas, incluidas la esclerosis lateral amiotrófica y el Alzheimer. Sabíamos que las proteínas pueden formar agregados tóxicos, pero hasta ahora, la contribución a estos agregados por parte de las moléculas de ácido nucleico como los ARN ha estado sujeta a debate.

Los investigadores Gian Gaetano Tartaglia, Profesor de Investigación ICREA del CRG, y Teresa Botta-Orfila, alumni del CRG actualmente en el Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), querían comprender cómo los ARN pueden propiciar la agregación. En su investigación, publicada en la revista Cell Reports, descubrieron que hay ARN específicos que interactúan con muchas proteínas dentro de la célula, y que estos ARN tienen distintas propiedades -están estructurados, tienen una larga área de código genético no traducido llamado región UTR, y a menudo contienen diversas repeticiones de código genético (denominadas expansiones CGG).

"Mediante el uso de herramientas teóricas, Fernando Cid, miembro del equipo, investigó cómo un ARN denominado FMR1 atrae proteínas en el Síndrome de temblor/ataxia asociado al X frágil", explica Gian Gaetano Tartaglia. "Junto con Teresa, descubrimos entonces las proteínas que se unen a FMR1, a través de novedosos enfoques de laboratorio, e identificamos una de ellas, denominada TRA2A. Mediante el uso de células, modelos de ratón de FXTAS y muestras post mortem de pacientes, confirmamos que TRA2A se agrega a FMR1 en esta enfermedad y estudiamos las consecuencias de esta agregación. Ahora que conocemos los componentes de algunos de estos agregados, podemos comenzar a comprender qué está causando esta enfermedad y esto puede conducir a nuevas formas de tratarla."

Botta-Orfila continua: "Nos sorprendimos al descubrir que las interacciones que habíamos pronosticado podían actuar como biomarcadores para la enfermedad. Y fue particularmente excitante detectar la proteína TRA2A en los cerebros de gente con la enfermedad -fue uno de los descubrimientos más importantes durante mi época en el CRG. De repente, muchas cosas cobraron sentido. La proteína TRA2A que descubrimos que estaba implicada en FXTAS, está implicada en el empalme (splicing) del ARN, un proceso crucial que garantiza que los fragmentos de código genético están en el orden correcto y producen la proteína adecuada. Esta proteína, al agregarse a FXTAS, no lleva a cabo el proceso de empalme correctamente -y como resultado, muchos ARN están alterados y no pueden trabajar adecuadamente."

Y el descubrimiento del biomarcador por parte del equipo ha suscitado más preguntas interesantes que les gustaría resolver. "Muchos de los genes que descubrimos, que estaban desregulados a causa de la agregación de proteínas, están relacionados con el desarrollo cerebral, lo cual es un factor clave en el desarrollo de la enfermedad", explica Gian Gaetano Tartaglia.

El equipo dispone ahora de un arsenal de proteínas para hacer pruebas para FXTAS, y les gustaría expandir su trabajo a otras enfermedades complejas. A largo plazo, también les gustaría descubrir la función de los ARN adhesivos. Todo este trabajo podría mejorar nuestra comprensión de enfermedades complejas en las que la agregación de proteínas es importante y podría, en último término, revelar nuevas formas para tratarlas.

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