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Ⅱ型大麻素受体显示出其结构

Moscow Institute of Physics and Technology

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IMAGE: Cannabinoid receptors in humans respond to compounds found in cannabis. view more 

Credit: Credit: @tsarcyanide/MIPT Press Office

中国科研小组与俄罗斯和美国科学家一起获得了Ⅱ型大麻素受体的晶体结构。这些知识将有助于开发抗炎症、神经退行性疾病和其他疾病的药物。发表在《Cell》杂志上的文章作者对Ⅰ型和Ⅱ型大麻素受体进行了比较,并得出结论说,这两种受体是人体大麻素系统的“阴和阳”。

盲目治疗

大麻素受体是人体信号系统的关键部分,被称为内源性大麻素系统。它们会调节体内的许多过程,如新陈代谢、疼痛感知、神经元活性、免疫功能等等。已显示,通过作用于这些受体,可以减轻一些病理状态,如慢性疼痛。

目前公认的大麻素受体有两种:Ⅰ型大麻素受体(CB1)和Ⅱ型大麻素受体(CB2)。Ⅰ型大麻素受体最常见于神经系统中,负责精神作用,Ⅱ型大麻素受体主要见于免疫系统中。研究显示,CB2受体是免疫调节、治疗炎症和神经性疼痛、神经炎症和神经退行性疾病的治疗靶点,效果非常显著。研究还显示,CB2受体阻滞剂可以减缓肿瘤生长速度。为了有效地影响病理状态,应开发只会影响到一种受体而对第二种不产生影响(反之亦然)的药物。但是这里有一个难点,因为这两种受体特别相似:CB1和CB2受体氨基酸序列的同源性程度为44%。要想开发出具有针对性的“武器”,应该了解两个目标的结构。科学家早就获得了CB1受体的结构,但是CB2受体的结构到现在为止是未知的。

使其结晶并可见

为研究单独分子的形态,应该用这个分子,更准确地说,是用许多同样的分子,像砖一样制成晶体(高度有序性的结构),然后可以用X射线照射晶体并了解其组成部分的结构。科学家用与能够阻断这种受体的潜在药物相结合的Ⅱ型大麻素受体制成了这种晶体。因为与药物结合,不仅可以看到受体结构,而且也可以看到这种结构是如何与物质组合的。

不过,受体是不稳定的,因此为了对受体进行研究,应该使用基因工程手段,如引入突变。突变应使蛋白质变得稳定,但不改变其结构和/或功能。莫斯科物理技术学院的客座教授弗谢沃洛德·卡特里奇和莫斯科物理技术学院G蛋白偶联受体结构生物学实验室的彼得·波波夫开发了CompoMug程序综合体,用于进行此类突变的计算预测。接下来,所预测的突变会在实践中测试。结果,CB2受体基于进行的计算结果得到了五个突变。

Ⅰ型和Ⅱ型之间

科学家对两种大麻素受体的结构进行了比较,并得出结论说,激发第一种受体的物质可以削弱或封锁第二种大麻素受体,反之亦然。因此,可以开发出不仅对一种受体,而对两者采用不同的方式产生影响的药物。

莫斯科物理技术学院G蛋白偶联受体结构生物学实验室的研究员彼得·波波夫解释道:“G蛋白偶联受体的每个新结构为合理开发更有效的药物开辟了前景。因为现在科学家已经知道两型大麻素受体的分子结构,所以既可以设计出只靶向两种受体之一的选择性化合物,又可以设计出同时靶向两种受体的具有多项选定作用的药物。”

本研究得到了俄罗斯科学基金会的资助

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