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Pesquisa que decifra câncer unilateral que sobrevive ao tratamento, propõe uma forma de preveni-lo

Mayo Clinic

ROCHESTER, Minnesota. -- As células do câncer têm, metaforicamente falando, inúmeros truques na manga para sobreviver frente à quimioterapia, radioterapia e outros tratamentos contra o câncer. Agora, os pesquisadores na Mayo Clinic decifraram um desse truques usando linhagens de células e células de câncer derivadas do paciente, e propuseram uma forma para sensibilizar novamente as células do câncer de mama ao tratamento.

As células têm proteínas em suas superfícies externas que fornecem informações para o corpo. Algumas células do câncer têm uma proteína denominada "PD-L1" em suas superfícies e ela junta-se com uma proteína denominada "PD-1" na superfície de uma célula imune denominada de "célula T". Na célula T, a PD-1 age como um freio na resposta imunológica. Quando a PD-L1 e a PD-1 juntam-se, as células T recebem a mensagem de que a célula a qual está ligada é normal e, portanto, nenhuma resposta imunológica é necessária. As células do tumor, todavia, usam PD-L1 melhorada em suas superfícies para fugir da vigilância imunológica. Hoje, as drogas que visam esses pontos de verificação estão entre as formas mais promissoras da imunoterapia do câncer.

Mas em uma nova publicação na Molecular Cell, uma equipe de pesquisadores na Mayo Clinic está compartilhando uma outra forma de como a PD-L1 ajuda as células do câncer.

"A PD-L1 tem uma função no interior da célula do tumor que auxilia a tornar a célula resistente à quimioterapia e à terapia por radiação," diz o Doutor Zhenkun Lou, vice líder do Programa de Terapia Experimental no Centro de Câncer da Mayo Clinic e um dos principais autores. "Nossos dados sugerem que as células do câncer com altos níveis de PD-L1 podem ser mais resistentes aos padrões de radiação e quimioterapia."

A equipe também relatou que um anticorpo usado em sua pesquisa bloqueou a função interna da PD-L1, tornando as células mais sensíveis ao tratamento.

Pesquisa sobre a PD-L1 na Mayo Clinic

Haidong Dong, Médico e Ph.D., um imunologista de câncer na Mayo Clinic e um dos descobridores da PD-L1, tem estudado a proteína da superfície da célula há bastante tempo. Desde que a Food and Drug Administration, FDA, aprovou uma droga contra o câncer para bloquear a PD-L1 ou a PD-1, o laboratório tem pesquisado por um marcador, ou anticorpo, que poderia unir-se à essas proteínas e indicar qual paciente se beneficiaria dessa forma de imunoterapia.

"Meu laboratório tem produzido várias linhagens de anticorpos para a PD-L1 e, ao mesmo tempo, também temos examinado minuciosamente se o tratamento da quimioterapia poderia aumentar a liberação da PD-L1 ou não," conta o Dr. Dong. "Inesperadamente, percebemos que as células do tumor sem a PD-L1 demonstraram aumento da sensibilidade à determinadas quimioterapias que causam dados ao DNA. Mas o mecanismo básico não está claro."

O Dr. Dong descobriu que dois de seus colegas também estavam trabalhando em um projeto nesse âmbito. "Descobri o Dr. Lou e o Dr. Robert Mutter," conta o Dr. Dong. "E eles já começaram a definir o mecanismo molecular em potencial responsável pela resistência do câncer às terapias que causam danos ao DNA em células cancerígenas."

O Dr. Lou forneceu o conhecimento no estudo da resposta ao danos do DNA em nível molecular. O Doutor Robert Mutter, forneceu o conhecimento no reparo do DNA, biologia do câncer de mama e aplicação de terapia destinada ao DNA na prática clínica para melhorar os resultados do tratamento em pacientes com câncer de mama resistente.

Junto com o Doutora Xinyi Tu, guiada pelos doutores Mutter e Lou, a equipe começou a colaborar para descobrir porque as células do tumor que têm mais PD-L1 eram particularmente mais resistentes ao dano do DNA.

A PD-L1 no interior

O que eles descobriram é que no interior da célula, a PD-L1 é usada para promover o reparo durante a quimioterapia ou terapia por radiação. Seu artigo é o primeiro a relatar esse uso interno, definindo uma nova função para a PD-L1 como uma proteína de ligação ao RNA. A PD-L1 pode proteger determinados RNAs que tem códigos para proteínas essenciais necessárias para a recuperação das células do tumor dos efeitos da terapia contra o câncer. Eles relataram também que a H1A, um dos anticorpos criados para se anexar à PD-L1, que foi desenvolvido com financiamento do Centro de Descobertas Biomédicas da Mayo Clinic, interrompe parte da proteína PD-L1 que a auxilia a manter suas funções nas células cancerígenas.

"Para as células do câncer de mama humano que liberam a PD-L1, podemos usar o anticorpo H1A para causar a degradação da PD-L1 e tornar estas células mais sensíveis ao tratamento," diz o Dr. Lou.

Mas, o Dr. Dong menciona que esta pesquisa quase não ocorreu.

"Inicialmente ocorreram falhas em nossos testes de rotina," diz o Dr. Dong. "Mas a Dra. Tu, com suas habilidades experimentais precisas e mente aberta, persistiu e identificou uma oportunidade chave. Isso foi fundamental."

Para os pacientes, esta pesquisa descobriu um novo truque usado pelo câncer para evitar a morte durante o tratamento. Os pesquisadores esperam que com o trabalho adicional, eles melhorarão os resultados do tratamento para os pacientes com cânceres que resistem aos tratamento.

"A Mayo Clinic oferece um ambiente único para conduzir os pesquisadores através das disciplinas juntos e apoiar o tipo de equipe científica que levará a essa descoberta," diz o Dr. Mutter. "Na Mayo, o trabalho dos nossos cientistas é integrado com o cuidado ao paciente em andamento diariamente na clínica. Eles conversam entre si, conduzindo a inovação a enfrentar os problemas de saúde mais desafiadores."

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Os pesquisadores dos departamentos de Farmacologia Molecular e Terapias Experimentais em Oncologia, Radiação Oncológica e Urologia da Mayo Clinic estavam envolvidos no estudo, junto com um pesquisador da Escola de Medicina e Ciências da Saúde da Universidade George Washington.

O financiamento para a pesquisa foi fornecido por fundos federais, Centro para Descobertas Biomédicas da Mayo Clinic, os Programas de Excelência em Pesquisa Especializados em Câncer de Mama da Mayo Clinic, o programa de Criação de Carreira em Pesquisa Interdisciplinar em Saúde da Mulher da Mayo Clinic, o Halt Center sem fins lucrativos em X e a Sociedade Americana de Radiação Oncológica. Os autores não declararam nenhum conflito de interesses.

Sobre a Mayo Clinic

A Mayo Clinic é uma organização sem fins lucrativos comprometida com a prática clínica, a formação e a pesquisa, que presta cuidados especializados e abrangentes a todos que buscam a cura. Saiba mais sobre a Mayo Clinic. Visite a página Mayo Clinic News Network.

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