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有望改善炎症治疗的新技术

纳米颗粒靶向并杀死引起疾病的白细胞从而治疗脓毒症

Washington State University

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IMAGE: 图例说明所开发的纳米颗粒(DOX-hyd-BSA NPs)靶向致死炎症中性粒白细胞,阻止其入侵健康组织。阿霉素(DOX)药物分子通过酸敏感键(hyd)链接于白蛋白(BSA)分子上,并组装包裹于纳米颗粒中,在中性粒白细胞内部受到酸性条件的刺激,化学键断裂,药物分子释放。 view more 

Credit: Illustration by Zhang et al, Washington State University

华盛顿州立大学 (Washington State University) 斯波坎分校的研究人员开发了一种基于纳米技术的新型治疗方法,有望应用于与炎症相关疾病的治疗,包括脓毒症,中风,类风湿性关节炎,急性肺损伤和动脉粥样硬化。

该研究工作近期发表于Science子刊Science Advances。在人体免疫过程中,激活的中性粒白细胞可能会引起过度免疫反应从而导致各种炎症疾病的发生,因此研究人员开发了一种纳米颗粒,使其能识别激活的中性粒白细胞,并靶向递送药物引起细胞凋亡,从而避免中性粒白细胞的贴壁和富集等引起的炎症疾病。同时,该项技术具有良好的靶向性,不会引起其他细胞凋亡或者破坏免疫系统的正常工作,且无毒副作用。

该研究的通讯作者,华盛顿州立大学药学和制药学学院的王振家教授评论道�科研人员已经意识到曾经被普遍认为在人体免疫系统中一直扮演正面角色的中性粒白细胞也会导致人体其他疾病发生�。

中性粒白细胞占人体白细胞的70%,是人体免疫系统的第一道防线,产生于骨髓,而后进入血液循环系统,抵御并清除病毒、细菌及其他入侵的病原体。通常中性粒白细胞在人体内的存活时间为8-20小时,之后会返回骨髓中凋亡,这个过程即细胞程序凋亡,有助于人体免疫系统的平衡。然而,病原体或组织损伤会激活中性粒白细胞,延长其血液循环时间,增加其在血液中的数量,刺激其入侵并在健康组织处富集,最终导致炎症引起并发症,严重时可以导致死亡。王教授说到�中性粒白细胞无法分别敌友,他们只是在血液中释放多种有毒蛋白攻击细菌等入侵病原,但是也同时杀伤了健康的人体细胞、组织和器官。�

靶向炎症中心粒白细胞的纳米颗粒的设计

王教授评论道,之前针对激活的中性粒白细胞的治疗策略存在一个很大的弊端:在杀死有害的炎症中性粒白细胞的同时,也杀死了骨髓中静默的有益的中性粒白细胞,从而损害了人体免疫系统的正常功能,导致可能致命的二次感染等疾病的发生。为了解决这个问题,王教授团队开发了一种能靶向递送抗癌药物阿霉素至激活的中性粒白细胞并在胞内实现控制释放的纳米颗粒。

该项工作首先揭示了激活的中性粒白细胞表面会特异性高表达Fc-γ蛋白,而静默的中性粒白细胞则不会高表达,因此将Fc-γ蛋白作为特异性受体,继而研究人员基于白蛋白(一种天然存在于血液中的蛋白)开发了一种功能纳米颗粒,可以通过Fc-γ受体靶向识别并杀死激活的中性粒白细胞,从而避免伤害静默的中性粒白细胞。

为了避免药物在到达激活的中性粒白细胞之前,在血液循环过程中释放,导致毒副作用和疗效降低,研究人员将药物分子通过酸敏感的化学键链接到白蛋白载体上。人体正常血液环境为偏碱性,因此药物不会在血液循环中从纳米颗粒中释放。一旦载药纳米颗粒到达激活的中性粒白细胞内,受到酸性条件的刺激,连接药物分子与白蛋白载体的化学键断裂,药物分子释放,从而引起细胞的凋亡。

可行性研究

为了测试其技术的可行性,王教授团队采用了两种动物(老鼠)炎症模型:脓毒症,一种由于体内大量炎症而引起的危及生命的疾病,在临床中死亡率高达三分之一;缺血性中风,一种由血凝块引起的,阻碍血液和氧气流向大脑,并在恢复血流时触发有害炎症反应的疾病。研究结果表明,该纳米制剂和治疗策略能有效提高患有脓毒症老鼠的存活率,并将缺血性中风引起的神经系统损害降至最低。�实验表明我们所开发的白蛋白-阿霉素纳米颗粒能有效降低有害中性粒白细胞的血液循环时间�,王教授说到,�更重要的是,所开发的这种纳米制剂不会影响到骨髓中性粒白细胞的再生及其他正常功能�。

王教授的团队正在进行其他研究,以便更深入地了解此项技术在分子层次上的工作机理,并进一步对其进行优化,以期在临床试验中对其进行测试,开发出有效的商业化纳米制剂,同时该项技术也正在申请相关专利。

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该项工作的第一作者是张灿阳博士(华盛顿州立大学),合作作者包括董欣悦、郜尽和刘泽(华盛顿州立大学),以及林文静(广东工业大学),通讯作者为王振家教授(华盛顿州立大学)。

这项工作是由美国国立卫生研究院下属的美国国立普通医学科学研究所资助的,基金号:R01GM116823。

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