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Mutaciones conductoras raras interrumpen la señalización de NOTCH que favorece el carcinoma de células escamosas

American Association for the Advancement of Science

El carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC) -un grupo de cánceres que afectan a boca, nariz y garganta- es una enfermedad favorecida por mutaciones en la vía de señalización del supresor de tumores NOTCH, según un nuevo estudio que revela la identidad de mutaciones conductoras raras en genes supresores de tumores utilizando una pantalla CRISPR in vivo, basada en un modelo de ratón para evaluar la función de las denominadas mutaciones de "cola larga". En humanos, estas mutaciones están presentes en el 67 % de los pacientes con CCECC y convergen en la inactivación de NOTCH, favoreciendo así el desarrollo del tumor. CCECC es el sexto cáncer humano más común y, si bien es curable, presenta una baja tasa de supervivencia y cada año se cobra las vidas de aproximadamente 350 000 personas en todo el mundo. Al igual que otros cánceres, CCECC se caracteriza por unos pocos genes mutados a alta frecuencia en muchos pacientes (incluido el gen supresor de tumores NOTCH), seguidos de una "cola larga" de cientos de otras mutaciones raras observadas individualmente en solo unos pocos pacientes. Las consecuencias funcionales y la importancia biológica de las mutaciones, recurrentes pero raras, son en general desconocidas, si bien estas mutaciones podrían arrojar luz sobre la biología del cáncer y la evolución del tumor, y tal vez conducir a nuevas estrategias de tratamiento. Sampath Loganathan y sus colegas desarrollaron una pantalla CRISPR de genética inversa que les permitió identificar los genes que, tras la mutación, predisponen a los ratones a desarrollar CCECC. A través de su análisis, Loganathan et al. identificaron 15 potentes genes supresores de tumores que, una vez mutados, desencadenaron un rápido crecimiento de CCECC en los ratones. Estos genes incluyen ADAM10 y AJUBA, que también están mutados en el CCECC humano. Las versiones de tipo salvaje de ADAM10 y AJUBA fomentan la señalización de NOTCH. Estos resultados muestran que las mutaciones asociadas al CCECC convergen en la inactivación de la vía de señalización del supresor de tumores NOTCH.

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