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Estudios de GTEx revelan una variación en la expresión genética entre individuos y, en menor grado, por sexo

American Association for the Advancement of Science

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Siete nuevos estudios de Science y Science Advances presentan la tercera y última fase del proyecto Genotype-Tissue Expression (GTEx), iniciado hace más de una década por científicos con el objetivo de comprender mejor los efectos de la diversidad genética en individuos sanos. Los resultados, basados en un mayor número de tejidos e individuos, revelan diferencias específicas de población y de sexo en la expresión génica que podrían ayudar a obtener información sobre cómo las variantes genéticas influyen en el envejecimiento y la enfermedad.

Una cuestión que exploró el proyecto GTEx es cómo las diferencias sexuales en la expresión génica --ampliamente compartidas entre los mamíferos-- difieren entre individuos machos y hembras. En uno de estos estudios, realizado por Meritxell Oliva et al., los investigadores informan de que más de un tercio de los genes muestran una expresión sesgada por el sexo en al menos un tejido y que los genes que muestran diferencias entre sexos se enriquecen por múltiples vías, entre las que se incluyen las respuestas inmunes y el cáncer. Los autores plantean la hipótesis de que esto puede contribuir a la desregulación subyacente específica de sexo para algunas enfermedades. El trabajo de Oliva y sus colegas también muestra cómo las diferencias sexuales en la expresión génica varían según el tipo de célula en un tejido, a lo largo del genoma y entre individuos. En un artículo de Perspective, Melissa A. Wilson destaca la utilidad de estos hallazgos para la comunidad investigadora, dado que en su opinión constituye un recurso que podría usarse para futuras comparaciones con tejidos enfermos. La autora señala que los estudios futuros que incluyan muestras de individuos macho y hembra deberán tener en cuenta estos hallazgos: "las diferentes proporciones de sexos en el tipo de célula en casos frente a controles pueden producir una mayor señal de expresión génica que el fenotipo de interés". Otros cuatro estudios de GTEx en Science abordan los efectos de la regulación de genes en tejidos humanos (Francois Aguet et al.), identifican variaciones genéticas raras funcionales (Nicole Ferraro et al.), estudian predictores de la longitud de los telómeros (Kathryn Demanelis et al.) e informan sobre la regulación génica específica del tipo celular (Sarah Kim-Hellmuth et al.). En un estudio en Science Advances que utiliza datos de 360 000 individuos del Biobanco del Reino Unido, Aine Duffy et al. investigan cómo las diferencias específicas de tejido podrían usarse para proporcionar información sobre los efectos secundarios de los medicamentos que a menudo explica el fracaso de los ensayos clínicos de medicamentos. Su trabajo destaca la necesidad de una administración de fármacos específicos para tejidos. En un segundo estudio en Science Advances, Milton Pividori et al. utilizaron una herramienta denominada PhenomeXcan para analizar 4091 rasgos de 49 tejidos, convirtiendo los resultados en una plataforma de búsqueda basada en genes que incluye 22 515 genes. Al aplicar un método para ayudar a identificar posibles asociaciones causales entre genes y rasgos, su análisis ayuda a informar sobre qué rasgos genéticos complejos pueden constituir dianas terapéuticas, un difícil reto en el pasado.

En su artículo de Perspective, Wilson destaca la valiosa contribución de este corpus de trabajo y de su conjunto de muestras compartido de forma transparente, si bien también identifica sesgos de muestreo que dificultan la investigación de la variación interindividual. Poco más de dos tercios de las muestras corresponden a hombres, más de la mitad provienen de personas de 50 años o más y casi el 85 % de las muestras recolectadas provienen de personas blancas de ascendencia europea. La autora concluye lo siguiente: "Dadas las limitaciones de las muestras, es aún más sorprendente -y debería ser motivador para los genetistas humanos- cuánta variación interindividual se observa en la expresión génica entre las personas incluidas en el consorcio GTEx. Este aspecto debería suponer una llamada a la realización de proyectos que amplíen la representación de la variación humana en estudios futuros".

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