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Repensar a ligação entre os canabinóides e a aprendizagem

Champalimaud Centre for the Unknown

Research News

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IMAGE: Fluorescent image of a mouse brain with the cerebellum highlighted in the shape of a marijuana leaf. view more 

Credit: Illustration by Rita Félix, PhD.

Os canabinóides têm uma forte influência no funcionamento do nosso cérebro e no nosso comportamento. Muitas pessoas estão apenas cientes do aspecto recreativo dos canabinóides. Mas, na verdade, estas moléculas existem naturalmente nos nossos cérebros, onde participam em vários processos fisiológicos e cognitivos.

Quando a sinalização canabinóide é alterada, por exemplo, devido ao uso crónico de marijuana, o resultado são uma série de alterações motoras e cognitivas. Da mesma forma, ratinhos sem receptores canabinóides apresentam níveis de atividade reduzidos, bem como défices de aprendizagem e de memória.

Mas como é que os canabinóides exercem os seus efeitos na aprendizagem? Uma equipa liderada por Megan Carey, investigadora principal no Centro Champalimaud em Portugal, e Catarina Albergaria, investigadora pós-doutorada no laboratório, decidiu abordar esta questão através do estudo dos mecanismos cerebrais envolvidos numa forma de aprendizagem, chamada de condicionamento clássico.

O suspeito imediato

Nesta tarefa de condicionamento, os animais aprendem a associar um estímulo sensorial, por exemplo, um flash de luz, com a subsequente aplicação de um sopro de ar no olho. Uma vez aprendida esta associação, o indivíduo experimental, neste caso o ratinho, fecha os olhos quando a luz aparece para evitar o sopro de ar. "É como o que acontece com o cão de Pavlov e o sino", diz Albergaria.

Estudos anteriores mostraram que esta forma de aprendizagem ocorre numa estrutura cerebral chamada cerebelo, e que é prejudicada pela alteração da sinalização canabinóide, tanto em ratinhos como em humanos. Para estudar o papel dos canabinóides na aprendizagem, a equipa usou ratinhos mutantes sem receptores de canabinóides, e que por isso apresentam défices nesta forma de condicionamento clássico.

Por que é que estes ratinhos apresentam défices? Quando começaram, as investigadoras tinham um suspeito imediato em mente. "Muitos estudos apoiam a ideia de que os canabinóides medeiam a plasticidade neuronal, ou mudanças dependentes da experiência nas conexões entre os neurónios," explica Carey. "Portanto, inicialmente pensámos que a interferência com este processo de neuroplasticidade seria o que estava a causar as dificuldades na aprendizagem."

Mas, tal como num bom romance policial, o suspeito imediato acabou por não se confirmar. Quem era afinal o verdadeiro culpado? "Num estudo que publicamos há dois anos, descobrimos que quanto mais os ratinhos corriam, melhor aprendiam", explica Albergaria. A equipa começou então a suspeitar que a diferença na aprendizagem dos ratinhos mutantes podia ser devido aos seus níveis de atividade reduzidos.

Os holofotes viraram-se para o estado comportamental

"Interrogámo-nos se os ratinhos mutantes não estariam a aprender tão bem simplesmente porque não eram ativos o suficiente", lembra Albergaria. Hoje no jornal eLife, a equipa descreve que o estado comportamental alterado dos mutantes é o grande responsável pelo facto do condicionamento clássico cerebelar estar comprometido nestes animais. Quando as investigadoras colocaram os ratinhos numa passadeira motorizada que garantia que os mutantes andassem tanto quanto os ratinhos normais, os resultados foram surpreendentes: a aprendizagem era completamente restaurada.

A equipa descobriu ainda que outros comportamentos cerebelares, coordenação locomotora e aprendizagem, eram normais nos ratinhos mutantes. Além disso, o condicionamento clássico cerebelar estava totalmente intacto em ratinhos que não tinham receptores canabinóides especificamente no cerebelo. "Estas experiências apoiaram ainda mais a nossa hipótese de que a sinalização interrompida dos canabinóides estava a prejudicar a aprendizagem ao alterar o estado comportamental, e não através de efeitos diretos na plasticidade neuronal no cerebelo", diz Carey.

"Existem cada vez mais evidências de que o estado comportamental influencia profundamente a função cerebral", diz Carey. "O nosso estudo destaca a necessidade de considerarmos o estado comportamental como um poderoso meio independente através do qual os genes contribuem para comportamentos complexos."

"Fomos capazes de superar um défice de aprendizagem associado a uma mutação genética recorrendo a uma intervenção puramente comportamental", acrescenta Albergaria, sublinhando assim o impacto e potencial aplicação destas descobertas.

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