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Caminho celular de doença cardíaca genética similar ao de doença neurodegenerativa

Mayo Clinic

Research News

ROCHESTER, Minnesota -- Pesquisa sobre uma doença cardíaca genética revelou um novo e inesperado mecanismo para insuficiência cardíaca. Essa descoberta pioneira encontrou uma correlação entre a aglutinação de proteínas vinculadas ao RNA, há muito tempo ligadas a doenças degenerativas, e os conjuntos de proteínas encontrados no tecido cardíaco de pacientes com cardiomiopatia dilatada do RBM20.

A cardiomiopatia dilatada é uma doença do músculo cardíaco que faz com que seja mais difícil para o coração bombear sangue para o resto do corpo. Há uma década, o Dr. Timothy Olson, cardiologista pediátrico da Mayo Clinic, rastreou a doença a uma mutação genética no gene chamado RBM20. Diferentemente da maioria das doenças cardíacas, essa forma de cardiomiopatia pode afetar pacientes tão cedo quanto no início da idade adulta e eles têm risco especialmente alto de morte cardíaca súbita.

Ao longo da última década, insuficiência cardíaca em cardiomiopatia do RBM20 foi atribuída a anormalidades na junção de genes para proteínas que ajudam o coração a contrair. No entanto, a nova descoberta revelou uma nova maneira como o RBM20 mutante danifica as células do músculo cardíaco: por meio do acúmulo de grânulos de ribonucleoproteína patológica, que afetam tudo na célula e levam a uma nova forma de doença.

"É importante notar que há crianças e jovens adultos que têm insuficiência cardíaca por causa dessa mutação específica," diz o Dr. Tim Nelson, Ph.D., diretor do Programa Familiar para Síndrome da Hipoplasia do Coração Esquerdo Todd e Karen Wanek da Mayo Clinic e autor principal do estudo. "Nós levamos essas descobertas de volta ao laboratório e desenvolvemos culturas celulares para testar novas terapias. O futuro dessa pesquisa está focado em mover as descobertas para fora do laboratório e transformá-las em ensaios clínicos para tornar as novas terapias disponíveis para nossos pacientes. Essa pesquisa é um passo catalizador importante para isso."

Por meio da tecnologia de edição de genes, a equipe do Dr. Nelson produziu o primeiro modelo animal em larga escala mostrando todos os sinais clínicos e sintomas típicos da insuficiência cardíaca em humanos: um porco nascido com o gene humano para miocardiopatia dilatada do RBM20. Esse modelo permitiu-lhe estudar o desenvolvimento da doença cardíaca no animal em questão de meses. Leva 20 anos ou mais para a doença progredir em humanos.

Um simples teste de coloração feito nas amostras de tecido cardíaco do porco descobriu grumos cheios de proteína vinculada ao RNA. Amostras arquivadas coletadas do tecido de paciente humano com cardiomiopatia dilatada do RBM20 do Dr. Olson confirmaram essa descoberta. Elas estavam igualmente inundadas com os mesmos grânulos de proteína. Isso apoia um novo conceito que além da junção causada pela mutação genética, a RBM20 é uma doença do grânulo de proteína vinculada ao RNA similar a doenças como doença de Lou Gehrig, ou esclerose lateral amiotrófica, e doença de Alzheimer.

"Em meu conhecimento, essa sobrecarga de grânulos de proteína nas células só foi vista anteriormente no cérebro ou na medula espinhal e em algumas doenças muito raras do músculo esquelético. Agora nós a encontramos no coração, um órgão grande que é muito mais acessível para ser estudado do que os neurônios ou o tecido cerebral. Mas mais importantemente, nós podemos estudar e desenvolver terapias para prevenir o acúmulo desses grânulos tóxicos no início da vida em vez de esperar 50 anos ou mais para a doença degenerativa aparecer clinicamente. Essa é uma vantagem enorme que deve acelerar a descoberta de medicamentos para doenças degenerativas de grânulos de ribonucleoproteína do coração e do sistema nervoso", diz o Dr. Jay Schneider, Ph.D., cardiologista da Mayo Clinic e primeiro autor do estudo.

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Essa pesquisa foi financiada pelo Programa Familiar para Síndrome da Hipoplasia do Coração Esquerdo Todd e Karen Wanek da Mayo Clinic.

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Sobre o Programa Familiar para Síndrome da Hipoplasia do Coração Esquerdo Todd e Karen Wanek

Fundado em 2010, o Programa Familiar para Síndrome da Hipoplasia do Coração Esquerdo Todd e Karen Wanek é uma rede colaborativa de especialistas ligados pela visão de retardar ou prevenir a insuficiência cardíaca em pessoas afetadas por defeitos congênitos do coração, incluindo a síndrome da hipoplasia do coração esquerdo. A equipe especializada está abordando vários aspectos desses defeitos ao usar estratégias de pesquisa e clínicas desde ciência básica a diagnóstico por imagem e terapias regenerativas.

Contato de mídia:

Terri Malloy, Relações Institucionais da Mayo Clinic, newsbureau@mayo.edu

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