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蛋白质的缺乏可促进Mulibrey综合征患者的基因组不稳 

University of Seville

Research News

来自安达卢西亚分子生物学和再生医学中心(CABIMER)的研究人员与瑞士实验癌症研究所(ISREC)合作研究了解释Mulibrey综合征患者更易发生肿瘤的机制。他们的结果显示了TRIM37蛋白在这方面的重要功能,而TRIM37蛋白的缺乏解释了肿瘤细胞的出现。   

Mulibrey综合征是所谓的罕见疾病之一,因为每1,0000名居民中只有不到5名患病。其中一些疾病往往具有非常明确的遗传基础。因此,对这些疾病中改变的基因的分子功能的研究,除了能够为患者寻找新的诊断和治疗方法做出贡献外,还有助于了解正确发展个体的基本机制。   

该疾病的特征在于发育迟缓、心力衰竭问题和肝病。此外,患者更有可能患上某些类型的肿瘤。科学文献表明,这种疾病的发展与称为TRIM37的基因功能缺失有关。然而,该蛋白发挥的分子作用以及其功能的缺失如何导致疾病仍未解决。这项研究专注于该基因缺乏功能如何导致受Mulibrey综合征影响的患者肿瘤的发展。   

TRIM37是泛素连接酶;通过添加称为泛素的第三种小蛋白能够修饰其他靶蛋白的蛋白。这种修饰可以对靶蛋白产生多种影响:从稳定和促进其功能到突然激活其降解。这项研究是由Fernando Romero Balestra博士(Cabimer/塞维利亚大学)与瑞士实验癌症研究所的一个研究小组合作进行的,来自安达卢西亚分子生物学和再生医学中心的其他研究人员也参加了研究,如Pablo Huertas博士(Cabimer/塞维利亚大学)、Andrés Domínguez Calvo(Cabimer/塞维利亚大学)和CSIC研究员Rosa M.Ríos博士(Cabimer/ CSIC)。他们已经发现从Mulibrey综合征患者中分离出的细胞无法控制称为中心体的小型细胞器的数量。中心体参与形成有丝分裂纺锤体和细胞分裂过程中遗传物质的正确分离所必需的微管的成核和组织。健康细胞具有两个中心体,细胞分裂后,两个中心体在两个子细胞之间分裂,从而各自继承一个中心体。每个子细胞在进入下一个有丝分裂之前,都必须通过复杂的高度调控的分子过程“构建”一个新的中心体,以确保形成一个新的中心体,从而保证下一个有丝分裂中染色体的正确分离。本研究描述了具有更多中心体的Mulibrey综合征患者的细胞在其细胞分裂过程中如何形成异常的有丝分裂纺锤体,这些纺锤体经常出错,从而生成具有错误染色体数的细胞。   

有趣的是,这种中心体数目的失调以及与之相关的染色体分离问题是许多肿瘤类型中的一个特征。因此,研究人员提出,TRIM37作为中心体数目调节剂的作用可能是Mulibrey综合征患者肿瘤形成的关键。但是,将TRIM37与新的中心体形成联系起来的分子机制是什么?为了回答这个问题,这项研究使用了分子生物学和细胞生物学技术。为了表征这些新的中心体在缺乏TRIM37的细胞中不受控制地形成的机制,研究人员利用了可以在实验室中轻易生长的人类细胞系,可以通过Crispr / Cas9基因组编辑技术或干扰RNA(RPE-1和HeLa细胞)对它们进行修饰。   

这些技术的使用揭示了TRIM37的缺乏如何通过迄今为止尚未描述的中心体形成的新途径激活中心体,这取决于中心蛋白、PLK4、HsSAS-6和PLK1蛋白。TRIM37的缺乏诱导了Centrobin和PLK4结构的形成,它们以不受控制的方式用作生产中心体的平台。   

这项研究的结果有助于理解涉及Mulibrey综合征的分子机制,并为寻求发展为肿瘤病理的Mulibrey综合征患者的个性化治疗打开了大门。未来,学者们计划研究这种参与中心体额外形成的分子机制是否在其他类型的肿瘤中起到关键作用。   

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