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La falta de una proteína promueve la inestabilidad genómica en pacientes del síndrome de Mulibrey

University of Seville

Research News

Investigadores del Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER), en colaboración con el Swiss Institute for Experimental Cancer Research (ISREC) han estudiado los mecanismos que explican la mayor tendencia a desarrollar tumores de las personas con síndrome de Mulibrey. Sus resultados muestran la importante función en este sentido de la proteína TRIM37, cuya ausencia explica la aparición de células tumorales.

El síndrome de Mulibrey es una de las denominadas enfermedades raras, ya que se registra en menos de 5 de cada 10.000 habitantes. Algunas de estas enfermedades suelen tener una base genética muy definida. Por ello, el estudio de las funciones moleculares de los genes alterados en estas enfermedades, además de poder contribuir a la búsqueda de nuevos métodos de diagnostico y tratamiento para los pacientes, ayuda a entender los mecanismos básicos necesarios para el correcto desarrollo de un individuo.

La enfermedad se caracteriza por un retraso del crecimiento, problemas de insuficiencia cardiaca y patologías hepáticas. Además, los pacientes presentan una mayor tendencia a desarrollar ciertos tipos de tumores. La literatura científica muestra que el desarrollo de esta enfermedad está asociado a la falta de función de un gen llamado TRIM37. Sin embargo, el papel molecular que juega esta proteína y como su falta de función da lugar a la enfermedad es una pregunta sin resolver. Esta investigación se ha dedicado especialmente a estudiar como la falta de función de este gen puede contribuir al desarrollo de tumores en pacientes afectados por el síndrome de Mulibrey.

TRIM37 es una ligasa de ubiquitinas; una proteína que es capaz de modificar a otras proteínas dianas añadiéndole una pequeña tercera proteína llamada ubiquitina. Esta modificación puede tener varios efectos en la proteína diana: desde estabilizar y promover su función hasta activar su degradación de forma abrupta. Este estudio, liderado por el Dr. Fernando Romero Balestra (Cabimer/US) en colaboración con un grupo Suizo del Swiss Institute for Experimental Cancer Research (ISREC), y en el que además han participado otros investigadores del Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (Cabimer) como el Dr. Pablo Huertas (Cabimer/US), Andrés Domínguez Calvo (Cabimer/US), y la investigadora del CSIC la Dra. Rosa M. Ríos (Cabimer/CSIC), ha descubierto que las células aisladas de pacientes con síndrome de Mulibrey son incapaces de controlar el número de unos pequeños orgánulos celulares denominados centrosomas. Los centrosomas están implicados en la nucleación y organización de los microtúbulos necesarios para la formación del huso mitótico y la correcta segregación del material genético durante la división celular. Las células sanas tienen dos centrosomas que tras la división celular son repartidos entre las dos células hijas que heredan por tanto un centrosoma cada una. Cada célula hija, antes de entrar en la siguiente mitosis, tiene que "construir" un nuevo centrosoma mediante un complicado proceso molecular altamente regulado que garantiza la formación de un único centrosoma nuevo y asegurar así la correcta segregación de cromosomas en la siguiente mitosis. El presente estudio describe como las células de pacientes de síndrome de Mulibrey, al tener un mayor numero de centrosomas, durante sus divisiones celulares forman husos mitóticos anómalos que frecuentemente cometen errores generando células con un número incorrecto de cromosomas.

Es muy interesante que esta desregulación del número de centrosomas y los problemas de segregación de cromosomas asociada a ella es una característica presente en muchos tipos tumorales. Por tanto, los investigadores proponen que el papel de TRIM37 como regulador del número de centrosomas puede ser clave en la formación de tumores en pacientes de síndrome de Mulibrey. ¿Pero cuales son los mecanismos moleculares que conectan a TRIM37 con la formación de nuevos centrosomas? Para responder a esta pregunta el estudio recurre a técnicas de biología molecular y biología celular. Para caracterizar los mecanismos por los que estos nuevos centrosomas se forman sin control en células que carecen de TRIM37, los investigadores han hecho uso de líneas celulares humanas que pueden crecer fácilmente en el laboratorio y a su vez pueden ser modificadas por técnicas de edición genómica Crispr/Cas9 o mediante RNA de interferencia (células RPE-1 y HeLa).

El uso de estas técnicas ha permitido desvelar cómo la falta de TRIM37 activa la formación de centrosomas a través de una nueva vía de formación de centrosomas no descrita hasta la fecha y que depende de las proteínas Centrobina, PLK4, HsSAS-6 y PLK1. La falta de TRIM37 induce la formación de estructuras de Centrobina y PLK4 que sirven de plataforma para la producción de centrosomas de forma descontrolada.

Los resultados de este trabajo contribuyen a conocer los mecanismos moleculares implicados en el síndrome de Mulibrey y abren la puerta a la búsqueda de tratamientos personalizados para aquellos pacientes de síndrome de Mulibrey que desarrollen patologías tumorales. En el futuro, los autores pretenden investigar si este mecanismo molecular implicado en la formación extra de centrosomas juega un papel clave en otros tipos tumorales.

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