DNAの電話帳を読み解く～クローン病など炎症性腸疾患解明に道筋～

このニュースリリースには、英語で提供されています。

この度、日本と英国の研究グループによりゲノム上の相互作用に関する新しいリストが作成され、炎 症性腸疾患のような疾病研究に新たなヒントをもたらす可能性が示されました。沖縄科学技術大学院 大学（OIST）でゲノム・遺伝子制御システム科学ユニットを率いるニコラス・ラスカム教授は、「遺伝子疾 患はいかなるものも遺伝子の制御と関連しています。遺伝子制御についての理解が深まれば、それ だけ疾病に対する理解も深まります。」と、語っています。本研究成果は、Nature Genetics（ネイチャ ー・ジェネティクス）誌オンライン版にロンドン時間2015 年5 月4 日午後4 時に掲載されます。

遺伝子のスイッチのオン／オフを切り替えるDNA の要となる部位はプロモーター※１と呼ばれ、各遺 伝子に1 つあります。これまで、プロモーターの相互作用について包括的にまとめたリストが生物学者 により作成されてきました。プロモーターが正しく機能しないと疾病が起きる可能性があり、プロモータ ー間の相互作用やDNA の他の部位との相互作用など、プロモーターに影響を及ぼす要因の解明に は高い関心が寄せられています。本研究で新たに作成されたリストには、プロモーターが関与する 100 万以上の相互作用が記載されています。このような相互作用が起きていることは既に知られてい たものの、各プロモーターが実際にDNA のどの部位と相互作用しているかについて、全ゲノム規模か つ高解像度で解明されたことはありませんでした。

論文の筆頭共著者であるOIST 研究員のフィリップ・タヴァレス‐カデットゥ博士は、「私たちはいわば ゲノムの電話帳を持っており、そこに載っている人たちが電話をかけていることは知っていたのですが、 誰と誰が通話しているのかまではわかりませんでした。それが本研究で明らかになったのです。」と、 述べています。同博士はOIST 着任前のフランシス・クリック研究所勤務時代に、共同研究者と本研究 のデータ解析を行いました。

ゲノムは多くの長距離電話をかけています。プロモーターの相互作用の半数以上は、DNA 線 形配列上の距離でみると15 万塩基対以上もプロモーターから離れた場所にあるDNA 部位との 間で行われていました。細胞内ではDNA 鎖はコンパクトに折りたたまれてループ状になっている ため、すべての塩基対を一列に並べるとかなり離れているDNA 部位どうしが、実際には近接して 存在することが多いからです。この新しいゲノム相互作用リストでは、プロモーターとプロモーター から数100 万塩基対離れているDNA 部位との間に生じる相互作用を、22,000 以上も捉えること ができました。従来の方法ではわずか90 しか見つからないため、これは飛躍的な成果です。

このリストを作成するため、キングス・カレッジ・ロンドンのキャメロン・オズボーン博士や英国バブラハ ム研究所のピーター・フレイザー博士を含む大規模な共同研究チームが形成され、Capture Hi-C と称 する新技術を開発しました。これは従来の方法を作り直したものですが、DNA 標的部位を認識できる ように同チームの研究者が修正し、配列解析の性能を最大化しました。今回プロモーターを標的にす ることにより、プロモーターの相互作用を何10 万も捉えることができました。他の方法と比べると、実に 67 倍にもなります。「この方法を用いれば、相互作用のネットワークがいかに協働して遺伝子制御を 行っているかについて深く掘り下げて研究することができます。」と、キングス・カレッジ・ロンドンのキャ メロン・オズボーン博士は語った上で、「細胞の持つ相互作用のセットは細胞の種類によって異なるは ずですから、これはまさに始まりにすぎません。」と、今後の研究への期待を口にしました。

遠距離プロモーター相互作用には、特に疾病研究分野で高い関心が寄せられています。一塩基 多型（SNP）※２として知られるDNA 突然変異は、DNA 鎖の線形配列上で遺伝情報が全く無いように 見えるところ（遺伝子の外側にあるか、遺伝子から遠く離れていることが多い）にぽつんと存在すること が多いため、その変異の影響を受ける遺伝子の同定が難しく、したがってどの遺伝子が特定の疾病 と関連があるのか、なかなか明らかにできないのです。

本研究では、既知の SNP と相互作用するプロモーターに着目することにより、クローン病などの炎 症性腸疾患に関与することが知られている遺伝子の同定に成功し、今回新たに確立された方法の有 効性が確かめられました。現在では、世界中の研究者がこのリストに自由にアクセスし、疾患に関与し ている可能性の高い相互作用や遺伝子を探索できます。「このようにSNP がどのプロモーターと相互 作用しているのかがわかるので、SNP が作用を及ぼすのは線形ゲノム上で最も近傍の遺伝子だろうと 単に仮定するよりも、実際の生命現象に大きく近づけます」とタヴァレス-カデットゥ博士は語っていま す。

また、リストの解析中、研究チームは遺伝子のスイッチをオフにする新たな要因も発見しました。遠 距離「オン」のスイッチの存在は既に判っており、エンハンサーとして知られています。今回研究者た ちは、遠距離「オフ」スイッチ、すなわちサイレンサーと呼ぶものをみつけました。遠距離サイレンサー を発見したのは、抑制型ヒストン※３と相互作用しているプロモーターに着目しているときでした。ヒスト ンとは、DNA が巻きついているタンパク質のことで、糸を通したビーズのようにみえます。 タヴァレス-カデットゥ博士は「私たちは、遠距離サイレンサーの多くがプロモーターと接触し、遺伝

子発現スイッチをオフにしているのではないかと考えています。この発見は、ゲノムが正しく機能する ために、プロモーター相互作用が果たしうる役割の重要性を明らかにするものです。」と、語りました。

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【発表論文詳細】

発表先および発表日：
Nature Genetics（ネイチャー・ジェネティクス）誌オンライン版
ロンドン時間 2015 年5 月4 日午後4 時（日本時間2015 年5 月5 日午前0 時）

論文タイトル：Mapping long-range promoter contacts in human cells with high-resolution capture Hi-C
（高解像度Capture Hi‐C による遠距離プロモーター相互作用の解明）

著者：Borbala Mifsud1,2,10, Filipe Tavares-Cadete1,9, Alice N Young3,10, Robert Sugar1, Stefan
Schoenfelder3, Lauren Ferreira3, Steven W Wingett4, Simon Andrews4, William Grey5, Philip A Ewels3,
Bram Herman6, Scott Happe6, Andy Higgs6, Emily LeProust6,9, George A Follows7, Peter Fraser3,
Nicholas M Luscombe1,2,8 & Cameron S Osborne3,5

1 The Francis Crick Institute, London, UK
2 UCL Genetics Institute, University College London, London, UK
3Nuclear Dynamics Programme, Babraham Institute, Cambridge, UK
4 Bioinformatics Group, Babraham Institute, Cambridge, UK
5 Department of Medical and Molecular Genetics, King's College London School of Medicine, London, UK
6 Diagnostics and Genomics Division, Agilent Technologies, Santa Clara, California, USA
7 Department of Haematology, Cambridge University Hospitals National Health Service (NHS) Foundation Trust, Cambridge, UK
8 Okinawa Institute of Science and Technology, Okinawa, Japan
9 Present addresses: Okinawa Institute of Science and Technology Graduate University, Okinawa, Japan (F.T.-C.) and Twist Bioscience, San Francisco, California, USA (E.L.)

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＜沖縄科学技術大学院大学について＞
2011 年11 月に設置された沖縄科学技術大学院大学は、沖縄において世界最高水準の科学技術に 関する教育研究を行い、沖縄の自立的発展と世界の科学技術の向上に寄与することを目的としてい ます。2014 年9 月には11 の国と地域から集まった第三期生27 名が入学し、学生数は約80 名となり、 学際的で先端的な教育・研究活動に勤しんでいます。また、OIST では現在までに、51 の研究ユニッ ト（研究員約400 名、内、外国人200 名）が発足し、神経科学、分子・細胞・発生生物学、数学・計算 科学、環境・生態学、物理学・化学の五分野において、研究活動を展開しています。このほか、国際 ワークショップやコースの開催など、学生や若手研究者の育成にも力を入れています。

＜用語解説＞

1. プロモーター：遺伝子を「どこから」「いつ」「どれくらい」転写するかという遺伝子の 発現制御に重要な働きをするゲノム領域のことで、各遺伝子に付随している。

2. 一塩基多型（SNP）：長い遺伝子配列の中で、遺伝情報のわずかな違いのこと。ヒトゲノ ムは約30 億個の塩基対から成り、1000～2000 個に1 個の割合で、各個人によって異なる 配列部分が存在する。これを一塩基多型（Single Nucleotide Polymorphism: SNP）という。 肌の色や体質の違いもSNP が原因と考えられている。

3. ヒストン： DNA が巻き付いている糸巻き様のタンパク質のこと。ヒストンにDNA が巻 き付いた立体構造が、DNA の折りたたみの基本単位となる。ヒストンが様々な化学修飾 を受け、DNA の折りたたみ構造を変化させることで、遺伝子発現の抑制や活性化に関与 することが知られている。

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