Un estudio realizado en la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), en el estado de São Paulo, Brasil, congrega esfuerzos de investigación clínica e investigación básica en torno del síndrome nefrótico en la infancia, con enfoque en pacientes sometidos a trasplantes renales. El objetivo del mismo consiste en identificar el perfil de las mutaciones genéticas relacionadas con la enfermedad y, con base en ellas, anticipar diagnósticos, suministrar las bases para la toma de decisiones médicas más precisas y perfeccionar la asesoría familiar.
Los primeros resultados de esta investigación, integrante de un Proyecto Temático que cuenta con el apoyo de la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo - FAPESP, salieron publicados en la revista Transplantation. Este trabajo fue comentado en esa misma edición, donde los editores pusieron de relieve las características del estudio, entre las cuales se encuentra la opción de trabajar exclusivamente con casos en los cuales el síndrome evolucionó hacia la enfermedad renal crónica terminal y hubo necesidad de realizar trasplantes.
El síndrome nefrótico es la segunda causa de enfermedad renal crónica en niños en lo que hace a la frecuencia, y suele tratárselo con corticoides. Pero el 15% de los pacientes infantiles no responde a este tipo de medicamento. Estos casos pueden evolucionar hacia la enfermedad renal crónica terminal, la cual exige procedimientos de diálisis o trasplantes.
"Si bien este porcentaje no parece alto, las consecuencias pueden ser devastadoras. En un 40% de los niños trasplantados hay probabilidades de pérdida del injerto renal por recidiva de la enfermedad. En el retrasplante, la recidiva es prácticamente segura, lo que vuelve a esos niños dependientes de diálisis para sobrevivir", declaró Luciana Feltran, nefropediatra de la Unifesp y primera autora del artículo.
Es sabido que una parte de los casos córticorresistentes tienen origen genético, lo que torna primordial la identificación de mutaciones para atender mejor y tratar cada caso.
Feltran y grupos de investigación de la Escuela Paulista de Medicina (EPM), de la Unifesp, encabezados por Paulo Koch y João Bosco Pesquero -este último es el coordinador del Proyecto Temático apoyado por la FAPESP- secuenciaron 24 genes relacionados con el síndrome nefrótico utilizando secuenciación de última generación. Las muestras se extrajeron de 95 pacientes que pasaron por trasplantes renales antes de los 19 años, excluidos los casos congénitos (en los cuales los síntomas aparecen antes de los tres meses de edad).
Se identificaron 149 variantes en 22 de los genes secuenciados: 5 patogénicas, 20 posiblemente patogénicas, 80 posiblemente benignas y 44 benignas. Los genes PDSS2 y LMX1B no exhibieron variantes. A su vez, el NPHS2 fue el gen con mayor coeficiente de mutación.
"Verificamos que el síndrome nefrótico tuvo origen genético [hereditario o por mutación] en ocho pacientes [el 8,4%] y origen probablemente genético en otros cinco [un 5,2%]. Estas cifras son acordes con los datos mundiales para zonas en donde la consanguinidad entre padres no es grande, tales como Europa y Estados Unidos", explicó Feltran.
El gen APOL1 fue analizado por separado con respecto a los demás, toda vez que no se lo vincula tradicionalmente con el surgimiento del síndrome nefrótico, pero tiene una importancia significativa en la progresión de la enfermedad hacia el estadio terminal. Al considerarse las mutaciones de APOL1, otros ocho casos (un 8,4%) quedarían clasificados como de origen probablemente genético.
De acuerdo con Feltran, cuanto mejor se entienda qué causa cada mutación en los pacientes (la correlación entre genotipo y fenotipo), mejor será. "Por ejemplo, si una determinada variante provoca síndrome nefrótico precoz que evoluciona lentamente hacia la enfermedad renal crónica -cuando en la literatura científica no aparece ningún paciente con dicha mutación que haya respondido al tratamiento con corticoides, no existen registros de recidiva tras el trasplante y la transmisión es recesiva-, en ese caso podemos evitar el uso de medicamentos con innumerables efectos colaterales y planificar un trasplante probablemente exitoso, incluso considerando a los padres como eventuales donadores renales".
La investigadora comenta que en la actualidad, sin ese apoyo de la genética, todo el tratamiento y la preparación del trasplante se llevan a cabo "a ciegas". Se sabe únicamente que existe la posibilidad de que no haya respuesta a la terapia con medicamentos, por una parte, y que existen probabilidades de recidiva tras el trasplante, por otra. Esta incertidumbre aflige a las familias y también a los equipos médicos.
Un grupo singular de pacientes
Los 95 casos que integraron el estudio fueron objeto de seguimiento durante al menos seis meses en el Hospital Samaritano de São Paulo o en el Hospital del Riñón de la Unifesp. Los archivos médicos les suministraron a los investigadores información demográfica y clínica que posteriormente checaron mediante entrevistas realizadas con las familias.
Entre los datos recabados se encuentran la edad de surgimiento del síndrome nefrótico, el momento en que la enfermedad llegó a la fase crónica terminal, la existencia de anormalidades extrarrenales asociadas, el historial familiar, biopsias renales (en caso de habérselas realizado), fecha del trasplante, tipo de donante (vivo o fallecido), recurrencia de la enfermedad y pérdida del injerto.
El siguiente paso consistió en extraer muestras de sangre de los pacientes para la realización de la secuenciación genética, los análisis de bioinformática, la validación y los análisis estadísticos.
"Ese grupo congregó casos en que la enfermedad fue más grave, con pérdida de la función renal, y respecto a los cuales existe un historial del síndrome. Fue un grupo ideal para la correlación genotipo-fenotipo", dijo Feltran.
De acuerdo con la investigadora, dicha correlación fue lo que permitió que se conociesen y se estudiasen muchas de las proteínas que toman parte en la barrera de filtración glomerular -la estructura agredida en los casos de síndrome nefrótico, ya sea de origen genético o no-, un factor que, en el futuro, ayudará en la búsqueda de tratamientos más eficaces contra la enfermedad.
Otra singularidad del grupo estudiado fue el hecho de congregar a una gran cantidad de niños trasplantados. "Sucede que a São Paulo llegan pacientes provenientes de otros estados de Brasil para la realización de este procedimiento. Con tan sólo dos hospitales de referencia, logramos reunir una cantidad de casos superior a las de muchos trabajos multicéntricos internacionales", dijo Feltran.
Una red nacional
Los resultados obtenidos en el estudio con niños sometidos a trasplantes pronto integrarán una red brasileña orientada al diagnóstico del síndrome nefrótico en la infancia.
"La idea es que el Proyecto Temático dé origen a un centro capaz de tender puentes como éste entre la investigación clínica y la investigación básica, especialmente en biología molecular y genética", dijo Bosco Pesquero.
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La concreción del lanzamiento de la Red Brasileña de Síndrome Nefrótico en la Infancia (ReBraSNI) está prevista para el próximo Congreso Brasileño de Nefrología Pediátrica , que se realizará en la ciudad de Curitiba en el mes de abril.
"Queremos atraer a otros investigadores brasileños del área de nefropediatría y componer una facility, no sólo en términos de estructura y servicios sino también y fundamentalmente para la colaboración en investigación científica", dijo Bosco Pesquero.
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Transplantation