Los antidepresivos comerciales suelen tardar entre dos y cuatro semanas para promover efectos significativos en pacientes deprimidos. Estos fármacos son además ineficaces en buena parte de los casos. Por eso el objetivo de una investigación que llevan adelante científicos brasileños del estado de São Paulo y daneses consiste en hallar nuevos antidepresivos con acción rápida y duradera.
Los investigadores observaron en un estudio realizado con ratas con síntomas depresivos que una sola aplicación de canabidiol produjo efectos sumamente significativos, con remisión de los síntomas de depresión el mismo día y el mantenimiento de los efectos beneficiosos durante una semana.
Este trabajo refuerza estudios anteriores que indicaban que el canabidiol, un componente de la marihuana (Cannabis sativa), tiene un potencial terapéutico prometedor en el tratamiento de la depresión de amplio espectro en modelos preclínicos y en humanos.
Los resultados del estudio salieron publicados en un artículo de la revista Molecular Neurobiology cuya autoría corresponde a los investigadores del grupo encabezado por Sâmia Regiane Lourenço Joca, docente en la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo (FCFRP-USP), en Brasil.
Esta investigación, cuya primera autora fue Amanda Juliana Sales, becaria doctoral de la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo (FAPESP), también contó con el apoyo de la Fundación en el marco de un Proyecto Temático, del Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq) y de la danesa Aarhus University Research Foundation.
Las investigaciones con canabidiol están ligadas al grupo del profesor Francisco Silveira Guimarães, de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP) de la USP. Participa también en ellas Gregers Wegener, docente en el Departamento de Clínica Médica de la Aarhus University.
"Brasil es pionero en el estudio del canabidiol, y en la actualidad esto es muy distinto que hace 30 años, cuando empezamos a investigar esta sustancia. En ese entones enfrentábamos prejuicios debido a su asociación con la marihuana", declaró Silveira Guimarães.
Aunque se lo extrae de la marihuana, Silveira Guimarães remarca que el canabidiol no produce dependencia ni efectos psicotrópicos. "La sustancia de la marihuana que es responsable de esos efectos es el tetrahidrocanabinol (THC), en tanto que con el canabidiol sucede lo contrario: ejerce una acción bloqueadora sobre algunos efectos del THC", dijo.
La investigación referente a los efectos del canabidiol apunta a encontrar fármacos con potencial antidepresivo que actúen más rápido en el tratamiento, acortando así el período de latencia que se observa en la acción de los antidepresivos convencionales.
Silveira Guimarães sostiene que los antidepresivos disponibles dan resultado con alrededor del 60% de los pacientes, de manera tal que aproximadamente un 40% de los pacientes permanece sin recibir el tratamiento adecuado, incluso después de intentar con diversas opciones durante varios meses. "Esto revela la necesidad de hallar nuevos tratamientos, con mejor potencial terapéutico", dijo.
El experimento se llevó a cabo con linajes de ratas y ratones seleccionados mediante cruzamiento para desarrollar síntomas de depresión. Se realizaron pruebas y se analizó el comportamiento de 367 animales.
Una de las pruebas (en total fueron cinco) contempló el nado forzado. "Sometimos a los animales a situaciones de estrés, como en el caso de la prueba de natación forzada", dijo Lourenço Joca, quien también es profesora visitante en la Aarhus University.
Antes de la prueba, a algunos de los animales se les aplicó una inyección de canabidiol (con dosis de 7, 10 y 30 mg/kg) en una solución salina, en tanto que a otros, los de grupo de control, se les aplicó únicamente la solución salina.
Al cabo de 30 minutos, los animales fueron colocados durante 5 minutos en cilindros (de 25 cm de altura por 17 cm de diámetro) con 30 cm de agua (en el caso de las ratas) ó 10 cm de agua (en el de los ratones).
"Esas alturas impiden que los roedores apoyen la cola sobre el piso y los fuerzan a nadar. Sin embargo, los animales aprenden a flotar al cabo de un tiempo nadando y no se ahogan. Cuando están flotando, sus movimientos son mínimos, únicamente para mantener la cabeza fuera del agua y así no ahogarse. Es precisamente esto lo que consideramos como inmovilidad, es decir, cuando dejan de nadar y flotan", dijo Lourenço Joca.
"La prueba de natación forzada es un test que se utiliza para evaluar el efecto de las drogas antidepresivas, toda vez que todos los antidepresivos conocidos acortan el tiempo de inmovilidad durante la misma (aumentan el tiempo de nado). Por ende, la disminución del tiempo de inmovilidad en esa prueba se interpreta como un efecto 'de tipo antidepresivo'", dijo la investigadora.
Los científicos constataron que el canabidiol indujo efectos similares a los de los antidepresivos agudos y sostenidos en los ratones sometidos a la prueba de natación forzada.
"Con todo, para asegurarnos de que ese resultado no era producto únicamente del aumento de la actividad locomotora debido a un efecto psicoestimulante que llevaría a los animales a nadar más, por ejemplo, tuvimos que realizar un control de la actividad locomotora", dijo Lourenço Joca.
"Para ello les aplicamos la prueba de campo abierto, que consiste en poner a los animales a explorar libremente un ambiente nuevo mientras registramos su actividad locomotora y exploratoria. Para decir que una droga tiene un potencial efecto antidepresivo, la misma debe ser capaz de acortar el tiempo de inmovilidad (aumentar el tiempo de nado) en la prueba de natación forzada sin aumentar la actividad locomotora en la prueba de campo abierto, pues esto indicaría que los efectos en la prueba de natación forzada no serían secundarios con respecto a alteraciones inespecíficas de la actividad locomotora", dijo la investigadora.
La recuperación de circuitos neurales
La conclusión del trabajo indicó que el tratamiento con canabidiol induce efectos rápidos y sostenidos, que perduran durante hasta sete dias luego de una sola aplicación en animales sometidos a diferentes modelos de depresión (incluidos modelos de estrés y modelos de susceptibilidad genética).
Los datos recabados se reprodujeron en tres modelos animales distintos, en laboratorios de la FCFRP y de la FMRP, ambos en la USP, y en la Aarhus University.
"Al estudiar los mecanismos implicados en estos efectos, observamos que el tratamiento con canabidiol induce un rápido aumento de los niveles de BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), una neurotrofina importante para la supervivencia neuronal y la neurogénesis, que es el proceso de formación de nuevas neuronas en el cerebro. También se observó en la corteza prefrontal de los animales un aumento de la sinaptogénesis, que es el proceso de formación de sinapsis entre las neuronas del sistema nervioso central", dijo Lourenço Joca.
Siete dias después del tratamiento fue posible observar un aumento de la cantidad de proteínas sinápticas en la corteza prefrontal, que está íntimamente relacionada con la depresión en humanos. "Frente a este resultado, creemos que el canabidiol pondría en marcha rápidamente mecanismos neuroplásticos que contribuyen en la recuperación de los circuitos neurales que se encuentran perjudicados en la depresión", dijo la investigadora.
Pero la actuación beneficiosa del canabidiol no se ciñe a la corteza prefrontal. "En otro trabajo demostramos que el efecto del CBD también abarca mecanismos neuroplásticos que se concretan en el hipocampo, otra estructura partícipe en la neurobiología de la depresión", dijo la científica.
Según Lourenço Joca, en caso de que el resultado del estudio del uso de canabidiol en ratas también se observe en humanos, toda vez que el canabidiol ya se aplica en humanos con otros problemas de salud, "puede redundar en un avance importante en el tratamiento de la depresión, con posibilidades de ayudar a los pacientes que sufren durante semanas, a menudo con riesgo de suicidio, hasta que el tratamiento funcione".
Estudios en humanos
En este momento, los investigadores de la USP de Ribeirão Preto investigan otros mecanismos implicados en los efectos del canabidiol y sus efectos en modelos animales de resistencia a los tratamientos convencionales.
"Estamos estudiando si el canabidiol sería eficaz también en pacientes que no responden a la terapia convencional, por ejemplo, o si al asociarlo a esos antidepresivos podría producir una mejoría de los síntomas. En este sentido, en otro trabajo nuestro, que ahora ha salido publicado en la revista Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, demostramos que el tratamiento con canabidiol facilita la neurotransmisión serotoniérgica en el sistema nervioso central, y su combinación con dosis bajas de antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina como la fluoxetina induce un significativo efecto antidepresivo", dijo Lourenço Joca.
"Por ende, existe la posibilidad de que el tratamiento combinado de canabidiol con inhibidores de la receptación de serotonina permitiría que éstos se apliquen en dosis menores, disminuyendo así posiblemente los efectos adversos de estos fármacos, pero manteniendo el efecto terapéutico que se observa al aplicarlos en dosis mayores", dijo.
Frente a ello, los autores del estudio estiman que el canabidiol tiene potencial efecto antidepresivo para inducir una respuesta más rápida que los fármacos convencionales, y que al asociárselo con éstos sería capaz de mejorar la respuesta de los antidepresivos.
"Nuestras evidencias indican que esos efectos se producirían al inducir alteraciones neuroplásticas en la corteza prefrontal y en el hipocampo, estructuras implicadas en el desarrollo de la depresión. Como el canabidiol se aplica en humanos en el tratamiento de otras situaciones médicas, creemos que pronto podrá estudiárselo también en humanos para el tratamiento de la depresión", dijo la investigadora.
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Sobre la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo (FAPESP)
La Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo (FAPESP), creada en 1962, se ubica entre los más importantes organismos de fomento de la ciencia y la tecnología de Brasil. La Fundación selecciona y brinda apoyo a proyectos de investigación que presentan científicos vinculados a instituciones de educación superior e investigación científica del estado de São Paulo en todas las áreas del conocimiento: ciencias, tecnología, ingeniería, artes y humanidades. La FAPESP también apoya investigaciones en áreas consideradas estratégicas en Brasil, mediante programas orientados a grandes temas, tales como biodiversidad, cambios climáticos y bioenergía. FAPESP: http://www.fapesp.br.
Journal
Molecular Neurobiology