ジェネレーティブAIからフェーズIIまでの新規分子：

• Nature Biotechnologyに掲載された研究で、AIアルゴリズムから第II相臨床試験までのINS018_055の全行程が初めて紹介された。 

• この研究で参照された13の前臨床実験と3つの臨床試験の生データは、インシリコのデータルームからアクセスできる。 

• インシリコはChatGPT-4 Turboと社内LLMをベースに、論文に関連する回答をチャット機能で提供するPaperGPTシステムを開発した。 

 

世界には、治療法や利用可能な治療法がない病気が何千とある。従来の創薬と開発には何十年も何十億ドルもかかり、これらの薬の90％以上は臨床試験で失敗している。人工知能（AI）の出現は、プロセス全体を合理化し改善する可能性を秘めている。しかし、AI主導の創薬の新時代を切り開くには、前臨床の細胞・組織・動物モデルやヒト臨床試験で、コストと時間のかかる検証を行う必要がある。 

 

このたび、その前臨床試験と臨床検証の一部がNature Biotechnology誌に掲載された。この論文の中で、インシリコ・メディシンと共同研究者は、AIアルゴリズムから生成されたAIが発見したターゲットと新規分子を用いたリード治療プログラムの第II相臨床試験までの道のりを紹介している。この論文では初めて、生成的AIによって発見・設計されたファースト・イン・クラスの可能性を持つTNIK阻害剤の生の実験データと前臨床・臨床評価が開示されている。この研究は、創薬に効率とスピードを提供するAI主導の創薬手法の利点を強調し、業界を変革するジェネレーティブAI技術の有望な可能性を浮き彫りにしている。 

 

「2016年に新規分子生成のためのジェネレーティブAIに関する最初の論文が発表され、その後多くの後続論文が発表されたとき、創薬コミュニティは非常に懐疑的でした。何度か検証実験を行い、現在では多くのバイオファーマ企業に利用されているAIソフトウェア・プラットフォームを発表した後も、多くの疑問が残りました。そして私は、私たちの取締役会が、生きた臨床プログラムから多くのデータを公表することを許可してくれたことをとても嬉しく思っています。今日まで、この分野の他の会社で、これに近いものを見たことがありません」と、インシリコ・メディシンの創設者兼CEOであるアレックス・ジャボロンコフ（PhD）は語った。「私の観点からすると、INS018_055の進展は創薬分野に重要な意味を持ちます。これは、当社のエンド・ツー・エンドのAI主導型創薬プラットフォームであるPharma.AIの概念実証となるだけでなく、創薬を加速するジェネレーティブAIの可能性を示す先例となります。この出版物を参考に、ジェネレーティブAI創薬ツールがどのように初期の創薬活動を効率化するかを推定することができる。このプラットフォームの適用拡大により、コストや効率性など、業界の研究開発が直面する課題に対処し、患者への革新的な治療法の提供を加速させることができると期待しています。」 

 

インシリコは、老化と密接に関連する生物学的プロセスである線維症に焦点を当てて研究を開始した。研究グループはまず、インシリコ独自のAIプラットフォームPharma.AIのターゲット同定エンジンであるPandaOmicsを、組織線維症に関連するオミックスデータセットと臨床データセットで学習させた。次に、PandaOmicsは、深い特徴合成、因果関係推論、de novoパスウェイ再構築を用いて、潜在的なターゲットリストを提案した。その後、PandaOmicsの自然言語処理（NLP）モデルが、特許、出版物、助成金、臨床試験データベースを含む何百万ものテキストファイルを解析し、新規性と疾患関連性をさらに評価した。TNIKは最も有望な抗線維症標的として同定された。注目すべきことに、TNIKは以前の研究で間接的に複数の線維化駆動経路に関連していたが、IPFの潜在的標的として追求されたことはなかった。別の論文で、インシリコの科学者はTNIKが老化の複数の特徴に関与している可能性を示した。 

 

インシリコの研究者は、TNIKを主要ターゲットとして選択した後、当社のジェネレーティブケミストリーエンジンであるChemistry42を活用し、構造ベース薬物設計（SBDD）ワークフローを使用して、所望の特性を持つ新規分子構造を生成する。Chemistry42は、40以上のジェネレーティブケミストリーアルゴリズムと500以上の事前訓練された報酬モデルを組み合わせて、de novo化合物を生成し、専門家によるフィードバックに基づいて生成とバーチャルスクリーニングの両方を最適化することができます。複数回の反復スクリーニングの結果、有望なヒット候補の1つがナノモルIC50値の活性を示した。研究グループは、TNIKに対する顕著な親和性を維持しながら、溶解性を高め、ADME安全性プロファイルを良好にし、不要な毒性を軽減するために化合物をさらに最適化し、最終的にリード分子INS018_055を作り出した。 

 

その後の前臨床試験において、INS018_055はIPFに対するin vitroおよびin vivo試験で有意な有効性を示し、複数の細胞株および複数の生物種にわたる薬物動態および安全性試験で有望な結果を示した。さらに、INS018_055は汎線維化抑制機能を示し、さらに2つの動物モデルで皮膚および腎臓の線維化を抑制した。これらの試験に基づき、INS018_055は、PandaOmicsが2019年にIPFの潜在的新規標的としてTNIKを提案してからわずか18カ月後の2021年2月に前臨床候補化合物指名を達成した。 

 

INS018_055はこれまでの臨床試験で優れた性能を示している。PCC指名から9カ月後の2021年11月、オーストラリアで行われたINS018_055のファースト・イン・ヒューマン（FIH）微量投与試験において、最初の健常ボランティアが投与された。この微量投与試験では、予想を上回る良好な薬物動態と安全性プロファイルが得られ、この臨床的概念実証が成功裏に実証され、次の臨床試験の段階が整った。ニュージーランドと中国で実施された第I相試験では、INS018_055が78人と48人の健常人を対象に、単回上行投与（SAD）試験と反復上行投与（MAD）試験を中心としたコホートに分かれて試験された。国際的なマルチサイト第I相試験では一貫した結果が得られ、INS018_055の良好な安全性、忍容性、薬物動態（PK）プロファイルが実証され、第II相試験の開始が支持された。 

 

「AI手法と人間の知性を組み合わせることで、ファースト・イン・クラスの抗線維化阻害剤となりうるINS018_055を、時間とコストを大幅に削減しながら指名することに成功しました」と、インシリコ・メディシンの共同CEO兼最高科学責任者であるフェン・レン博士は語った。「前向きな前臨床試験と利用可能な臨床データに後押しされ、私たちはINS018_055が第2相臨床試験で良好な成績を収めることを期待しています。 」

 

この発表の時点では、IPFを対象としたINS018_055の2つの第2a相臨床試験が米国と中国で並行して実施されている。本試験は無作為化二重盲検プラセボ対照試験であり、主薬の安全性、忍容性、薬物動態を評価するようデザインされている。さらに、IPF患者の肺機能に対するINS018_055の予備的有効性も評価する。この薬剤が進歩し続けることで、この致命的な疾患に苦しむ世界中の約500万人に希望がもたらされる。 

 

Pharma.AIは、生物学、化学、臨床医学の各分野にまたがり、バイオテクノロジーや製薬業界に高度なジェネレーティブAIツールを提供し、社内の研究開発を加速させます。Pharma.AIを搭載したインシリコは、線維症、がん、免疫学、老化関連疾患など、複数の疾患領域でヘルスケアにブレークスルーをもたらしている。2021年以降、インシリコは30以上の資産からなる包括的なポートフォリオの中で18の前臨床候補を指名し、6つのパイプラインを臨床段階に進めてきた。 

 

業界解説と追加情報 

「AIとディープラーニングの手法は、将来の医薬品開発の方向性を形成する上で重要な役割を果たすだろうと、多くの憶測が飛び交っている。この論文は、非常に説得力のある概念実証を示しています。標的の同定から薬剤候補の選択、第1相試験まで、ほぼすべての段階でAIによって推進された新規分子は、わずか18カ月の努力で第2相臨床試験の準備が整った。このプロセスが一般的であることが証明されれば、AIを使わない医薬品開発は考えられなくなるかもしれません」と、インシリコ・メディシンの科学諮問委員会（SAB）のチャールズ・カンター博士は言う。 

 

「医療はデジタル化という重要な変革期を迎えている。」 Sinovation Venturesの会長であり、01.AIのCEOであるKai-Fu Lee博士は言う。「AIとデータサイエンスの活用が医療分野に革命をもたらすと信じています。インシリコ・メディシンのTNIKプログラムはその好例で、化学と生物学におけるジェネレーティブAIの下でゼロから医薬品を発見する画期的なパラダイムを提示しています。説得力のある実験データに裏打ちされたインシリコが達成したマイルストーンは、最先端の情報技術で生命科学を進歩させる正しい道を歩んでいることをエコシステム全体に勇気づけるだろう。」 

 

「多くの企業が創薬のさまざまなステップを改善するためにAIに取り組んでいるが、インシリコは創薬の初期段階とデザイン段階のすべてにAIを適用しようとしている。創薬は不確実性の多い、非常に広範なプロジェクトである。AIは、膨大なデータに対する特定の技術にうまく対処することができ、巧みなフィルタリングと組み合わせることで、不確実性から確実性と選択肢を得ることができます」と、2013年ノーベル化学賞受賞者のマイケル・レヴィット博士は言う。 

 

「今の時代、AIやML、ジェネレーティブ・デザインの素晴らしさを毎日のように目にするようになりました。」カンザス大学薬化学の非常勤教授で、アッヴィのグローバル薬化学リーダーシップ・チームの元責任者であるStevan Djuric博士は言う。「しかし、この論文でインシリコ・メディシンのチームは、前述のツールを用いたターゲット同定と検証、医薬品化学デザイン、臨床試験コンポーネントを特徴とする独自のプラットフォームのパワーを説得力を持って実証しています。経験豊富な医薬品化学者にとって、化合物の力価を向上させることはしばしば主要な課題ではなく、むしろPK（CLuなど）や安全性（オフターゲット効果）の微調整である。今回発表されたケースでは、インシリコ・エンジンが、これらの難題のすべての要素に、特にタイムリーに取り組むことに成功した。私たちは、この薬剤のさらなる進展と、ジェネレーティブAIのパラダイムを用いて発見されたさらなる臨床候補化合物に関するニュースを心待ちにしています。」 

 

「創薬のためにAIを活用していると言う人は多いが、それを実現している人はほんの一握りだ。インシリコのチームは、標的の特定と治療薬の開発の両方をAIによって実現しています。これは、私の知る限り、ステージIIの臨床試験でAIが生成した最初の医薬品です。コミュニティにとっても、インシリコにとっても、まさに画期的な出来事だ。ここで学んだ教訓は、発見と開発のプロセスを加速するためにさらに拡大することができます」と、トロント大学の化学・コンピューターサイエンス教授でアクセラレーション・コンソーシアムのディレクターであるアラン・アスプル・グジク博士は言う。 

 

「線維性疾患に対するINS018_055の前臨床プロファイリングを開始したとき、誰もがそのターゲットであるTNIKを腫瘍学の適応の候補として見ていました」と、ドイツ医師会認定の薬理学者・毒物学者であり、Insilico Medicineの前臨床コンサルタントであるクラウス・ヴィッテ医学博士は言う。「当初は半信半疑でしたが、私たちが作成したすべてのデータは、抗線維化効能に関するインシリコの予測を明確に裏付けるものでした。現在入手可能な前臨床および臨床の幅広いデータを見ると、INS018_055は肺線維症およびその他の線維症適応症において非常に価値のある治療選択肢になると確信しています。INS018_055は、肺線維症やその他の線維症の適応症において、非常に価値のある治療選択肢になると確信しています」。 

 

「私は臨床医として、新規で効果的な治療法の必要性を肌で感じています。この画期的な研究は、発見から治療までの道のりを加速させ、現在治療法の選択肢が限られている疾患に対する我々の戦略を再構築する上で、AIが中心的な役割を果たせることを強調しています」と、RWTHアーヘンの医師科学者であるクリストフ・クッペ教授（PhD）は語る。 

 

「アレックスとインシリコがたった10年で驚くべき進歩を遂げたことに驚かされました」とニューヨーク大学のバド・ミシュラ教授（コンピューターサイエンス）は言う。「この論文は特発性肺線維症に焦点を当てています。特発性肺線維症は、複数の遺伝子変異を含む複雑な遺伝学を持つ病気です。彼らはこの複雑な問題を2つの部分に分けた。すなわち、標的（すなわちTNIK）を選択することと、次にその標的に結合してその標的が効かなくなるような低分子を設計することによって創薬プロセスを導くことである。最初の部分は、過去に蓄積された科学的経験に基づくヒューリスティック（標的は新規であること、既知の経路との相互作用という点で理解しやすいこと、過去に創薬や臨床試験を導くために他の人が使ったアプローチに従うこと）を使うので、LLMを使ったNLPには理想的である。第二のパートは、DNNを使って複雑な組み合わせ空間を探索し最適化するために、ランダム化されたヒューリスティックスを使うもので、自然に発生する「難しい問題の簡単な例」を扱うことができる。推測ではあるが、ムーアの法則によって計算能力が指数関数的に向上し続けるため、第一の部分は時間の経過とともに難しくなり（幻覚対真の新規性）、第二の部分はより単純になるだろう。」 

 

Insilico Medicineについて 

臨床段階のエンド・ツー・エンドの人工知能（AI）駆動型創薬企業であるInsilico Medicineは、次世代AIシステムを使って生物学、化学、臨床試験分析を結びつけています。 同社は、深層生成モデル、強化学習、トランスフォーマー、その他の最新の機械学習技術を活用したAIプラットフォームを開発し、新規ターゲットを発見し、望ましい特性を持つ新規分子構造を設計しています。 Insilico Medicineは、がん、線維症、免疫、中枢神経系（CNS）、老化関連疾患に対する革新的な薬剤を発見・開発する画期的なソリューションを提供します。 詳細については、www.insilico.comをご覧ください。

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