干预脓毒症免疫失衡新策略：基于糖酵解-STING轴的巨噬细胞重塑以削弱炎症因子风暴

研究背景

脓毒症是一种由感染引发的致死性综合征，其核心机制在于巨噬细胞介导的免疫失衡。过度激活的巨噬细胞可释放大量促炎因子，引发系统性炎症反应及多器官功能障碍，尤以急性肺损伤最为常见。研究表明，巨噬细胞的炎症极化伴随着由氧化磷酸化向糖酵解的代谢重编程，糖酵解因此成为调控其功能、干预脓毒症进程的关键靶点。在这一背景下，衣康酸作为近年备受关注的免疫代谢介质，因其对炎症反应的内源性调控能力而被广泛研究。其衍生物衣康酸四辛酯（4-OI）已被证实可通过抑制STING通路发挥抗炎作用。然而，在糖酵解高活化状态下，衣康酸的调控效应可能受限，提示联合调控糖酵解路径，有望进一步增强其脓毒症治疗潜力。

研究进展

为了研究脓毒症中巨噬细胞的代谢变化，作者采用盲肠结扎穿刺（CLP）小鼠模型，分离外周血单个核细胞（PBMCs）中的巨噬细胞进行转录组分析。结果提示巨噬细胞中的糖酵解与STING依赖的干扰素释放可能与脓毒症严重程度密切相关。进一步在患者样本、细胞模型和数据库中均验证了HK2与STING的协同作用，表明靶向HK2与STING有望作为调控巨噬细胞免疫失衡、缓解早期脓毒症炎症风暴的潜在治疗策略。

鉴于脓毒症中表达HK2与STING的巨噬细胞富集，并与强烈炎症反应相关，作者设计了一种新型自组装免疫调节剂LDO，通过抑制糖酵解与STING信号通路，实现对脓毒症小鼠的治疗。同时，在CLP与LPS诱导的小鼠脓毒症模型中，LDO可有效抑制肺部炎症风暴、减轻组织损伤及细胞浸润，展现出良好的抗脓毒症肺损伤作用。

为了进一步了解LDO在巨噬细胞中的调控机制，作者首先考察了LDO对巨噬细胞糖酵解与STING信号通路的影响。进一步通过RNA转录组分析发现，LDO显著调节巨噬细胞的基因表达，主要通过细胞因子信号通路抑制炎症反应。通过对受体-配体的研究，作者确认了巨噬细胞中配体的表达，并基于表达相关性识别了受体-配体对网络，最终发现LDO通过调节趋化因子相关的受体-配体相互作用来调控巨噬细胞介导的炎性反应。

为了评估LDO对巨噬细胞及其炎症细胞因子分泌的影响，作者分析了巨噬细胞表型的变化及巨噬细胞培养液清液中的细胞因子。流式细胞术、Western Blot等结果表明，LDO可以诱导巨噬细胞从M1促炎表型极化为M2抗炎表型。Luminex结果显示，LDO处理后，CCL2的变化最为明显，且在转录水平上也呈现下调。后续实验进一步证实LDO在回肠和肺组织中抑制了CCL2的表达，减轻了脓毒症中的炎症反应。

为明确 LDO 缓解脓毒症及肺损伤是否依赖 CCL2 通路，本文构建了体内外模型进行机制验证。结果表明LDO 在抗炎、器官保护及调控巨噬细胞极化方面表现良好，同时提示其通过调控 CCL2 信号通路发挥免疫调节作用。