手性小分子精准靶向病毒 “命门”！新型抗植物病毒剂 (R)-3w 突破传统靶点，高效抑制马铃薯 Y 病毒增殖

研究背景：

随着全球人口的持续增长，预计到2050年将达到近100亿人，粮食安全问题日益严峻。植物病毒是农业生产中的主要威胁之一，其中马铃薯Y病毒(PVY)是危害马铃薯、辣椒、番茄等茄科作物的最具经济破坏性的病毒之一。传统的抗病毒策略主要集中在管理媒介蚜虫，但现有的直接抗病毒药物种类仍有限。因此，开发新型、高效、绿色的抗病毒农药具有重要的现实意义。PVY的核包含体A(Nia)蛋白在PVY的生命周期中具有关键的酶活性和生物学功能，如多聚蛋白的切割、VRC（viral replication complex，VRC）的形成等，这对病毒的复制、组装和致病性至关重要，因此成为开发新型抗PVY药物的潜在靶标。然而，虽然Nia蛋白在病毒生命周期中虽然具有关键作用，但目前针对Nia蛋白的小分子研究仍较少，大多数抗病毒药物仍然集中在对病毒外壳蛋白(CP)的作用上。

研究进展：

报道了一种N-杂环卡宾催化的酚类化合物的苯酞醚官能化反应，可用于合成多种具有高对映选择性的苯酞醚类化合物(图1)。在筛选最佳条件下，由N-杂环卡宾（NHC）催化的反应中，众多不同取代的酚类甚至天然酚类，都可以出色的对映体选择性（高达99:1 er）和转化率（高达95%的产率）转化为相应的产物。进一步通过生物评估，香芹酚的苯酞醚类衍生物(R)-3w对PVY具有强大抗PVY活性。具体而言，其显示出明显优于现有商业药物宁南霉素和利巴韦林以及其对映体(S)-3w和外消旋混合物(Rac)-3w的对映体选择性相关的治疗活性。值得注意的是，药物的治疗效果通常与其对病原体复制的影响相关，而植物中当前的抗病毒作用机制主要基于药物的保护和钝化活性。结合分子对接和一系列分子生物学验证，作者提出(R)-3w可能通过His150残基作用于一个全新的分子靶标Nia，其负责将病毒的多聚蛋白剪切成相应的功能性蛋白。这些蛋白中的许多对于VRC的生成至关重要，而VRC介导PVY的复制。150位点的突变和(R)-3w处理均显著降低了PVY在本氏烟（Nicotiana benthamiana，N. benthamiana）中的增殖

未来展望：

该研究的核心创新在于利用N-杂环卡宾(NHC)催化的反应，实现了对多种天然酚类化合物的苯酞官能化，这一方法不仅具有良好的产率和对映体选择性，还表现出优异的官能团耐受性。实验结果表明，(R)-3w表现出显著的抗PVY治疗活性，其抗PVY活性效果与外消旋体(Rac)-3w和对映异构体 (S)-3w具有显著差异，并且优于现有的商业抗病毒药物宁南霉素和利巴韦林。图2为(R)-3w的抗病毒机制：(R)-3w与PVY的Nia蛋白H150残基结合，可能干扰其多聚蛋白的正常切割，减少用于VRC形成的功能蛋白，从而抑制病毒增殖。该研究不仅为植物病毒的防控提供了新的理论依据，还为开发新型绿色农药提供了新的合成方法和潜在靶标。