糖尿病为何影响大脑结构？——天津医科大学总医院张权、刘风团队揭示背后的遗传机制

一、研究背景

2型糖尿病（T2DM）是一种全球高发的代谢性疾病，除血糖紊乱外，还对中枢神经系统产生显著影响。流行病学和神经影像学证据表明，T2DM患者认知能力下降及痴呆的风险显著增加，这与脑结构的退行性变化密切相关，尤其是皮层下结构如海马、杏仁核、尾状核和丘脑等区域。这些脑区在记忆、情绪调节和运动控制中发挥关键作用，并且在T2DM人群中表现出明显的体积减少和结构异常。

现有神经影像研究已较为系统地描绘了T2DM相关的脑结构异常模式，但导致这些改变的遗传机制尚未明确。T2DM是典型的多基因性疾病，已有大规模全基因组关联研究（GWAS）发现数百个相关的基因位点；而皮层下脑结构的体积与形态也高度受遗传因素调控。部分研究已提示二者之间可能存在遗传重叠，如T2DM风险基因TCF7L2与杏仁核体积相关，Hp 1-1基因与海马体积相关。此外，糖化血红蛋白（HbA1c）的多基因风险评分与灰质体积之间也存在关联，多个海马形态特征的遗传风险与T2DM表现出相关性。尽管这些发现提供了初步线索，但T2DM与脑结构异常之间具体的遗传共性仍缺乏系统性研究，尚需进一步探索其潜在的分子通路和生物学机制。

二、研究进展

作者系统评估了T2DM与皮层下脑结构体积（包括双侧丘脑、尾状体、壳核、苍白体、海马、杏仁核和伏隔核）之间的多基因重叠和共享遗传基础。MiXeR分析显示，T2DM具有较高的多基因性但较低的可发现性，且与皮层下脑区在全基因组存在不同程度的遗传重叠，Dice系数从22.4%到49.6%（图1）。

通过condFDR方法，研究共鉴定出229个T2DM相关的基因座（5个为新发现）和220个与脑结构相关的基因座（16个为新发现）。进一步，conjFDR识别出129个同时关联T2DM和皮层下体积的共享基因座（图2）。其中，位于chr19的rs429358（APOE基因）与双侧伏隔核体积和T2DM的关联最显著，且具有较高的功能致病性评分（图3A）。

在功能注释中，大多数共享SNP位于内含子或基因间区。候选SNP共计对应769个蛋白编码基因，在胰腺、肝脏和心脏组织高表达，且涉及能量代谢、神经发生和神经系统发育等多个生物过程。发育轨迹分析显示，T2DM与多个皮层下脑区共享基因在胎儿期表达活跃，出生后逐渐下降，提示这些基因可能影响早期脑发育（图3）。

进一步的全转录组关联分析（TWAS）验证了部分关键基因（如TUFM、JAZF1）与T2DM及脑区体积的双重关联（图4）。

三、未来展望

该研究系统揭示了T2DM与皮层下脑结构之间的遗传重叠，明确了二者在遗传位点和基因层面上的共性及其潜在的生物学通路。这一跨学科工作不仅深化了对T2DM影响脑健康机制的理解，也推动了代谢疾病研究从传统的外周代谢层面向中枢神经系统的拓展。研究成果为T2DM相关脑结构改变的风险预测、生物标志物筛选和早期干预策略提供了关键的遗传学依据，为脑-代谢交叉领域的临床转化和精准防控提供了新方向。

来源：https://doi.org/10.34133/research.0688