NK细胞免疫检查点机制进展和更有效的癌症联合疗法

南方医科大学珠江医院罗鹏团队撰写综述指出，通过阻断自然杀伤细胞（NK 细胞）的 “关闭开关” 来利用其功能，可显著增强癌症免疫治疗效果，为治疗目前难以被现有疗法攻克的实体瘤和血液癌症提供了新途径。

阻断自然杀伤细胞的 “刹车”

癌细胞常通过利用 NK 细胞（人体先天防御的关键哨兵）上的分子检查点来逃避免疫系统。该综述详细阐述了这些检查点的作用机制，并梳理了最新的临床前和早期临床研究中阻断这些检查点的尝试，为开发更有效的联合治疗方案奠定了基础。
“了解 NK 细胞上的这些‘关闭开关’，就像在肿瘤防御中发现了隐藏的断层线，” 程泉教授表示，“我们的综述不仅详细绘制了这些通路，还强调了可操作的靶点，这些靶点能优化现有疗法的联合应用方式。”
这一领域的成功可能为患者带来更好的治疗结果，推动对新型生物技术方法（如基因编辑和工程化细胞疗法）的投资，并为支持下一代免疫疗法的医疗政策提供参考。

恢复自然杀伤细胞的能力：从临床前突破到早期试验与精准工程

作者概述了 NK 细胞检查点的两大类：表面受体（如 NKG2A、KIRs、TIGIT、PD-1）和内部调节因子（包括 BIM、Cbl-b、EZH2）。他们描述了临床前研究表明，在实验室和动物模型中，阻断单个抑制性受体可恢复 NK 细胞的杀伤能力，而联合使用多种检查点抑制剂或与标准疗法联用，通常能产生更显著的抗肿瘤效果。针对 NKG2A（如莫纳利珠单抗）和 KIRs（如利瑞鲁单抗）的早期临床试验，尤其是与 PD-1/PD-L1 抑制剂或肿瘤靶向抗体联用时，已在头颈部、肺部和结直肠肿瘤等癌症中显示出可接受的安全性和初步疗效迹象。该综述还强调了新兴的精准方法 —— 利用基因编辑去除抑制性受体，或通过定制靶向设计 CAR-NK 细胞，这些方法有望更特异性地识别癌细胞，同时减少副作用。

解码自然杀伤细胞信号：将复杂的实验室发现与安全的临床测试连接

在这项全面综述背后，作者对调控 NK 细胞激活或抑制的分子通路进行了实验室和动物研究的全面调查。他们回顾了一系列测试抗 NK 细胞检查点抗体的早期临床试验数据，并研究了 CRISPR 编辑和 CAR-NK 工程等先进技术的相关研究。全文中，他们将复杂的信号传导细节转化为对这些检查点如何运作及其阻断如何安全测试的清晰描述。
“将复杂的信号级联转化为临床设计的路线图具有挑战性，但至关重要，” 程泉教授解释道，“我们的目标是让这些机制易于理解，以便研究人员和临床医生能快速迭代有前景的策略。”

下一代自然杀伤细胞疗法的路线图

通过详细阐述肿瘤利用 NK 细胞检查点的机制，并总结阻断这些检查点的策略，该综述为开发和优化基于 NK 细胞的免疫疗法提供了实用路线图。随着这些方法向更广泛的临床测试推进，它们有望扩展对抗现有疗法难以攻克的癌症的工具库，为改善患者预后带来希望。

作者简介

罗鹏，南方医科大学珠江医院；其中以第一作者或通讯作者在JAMA、JAMA Intern Med、JAMA  Oncol、Lancet Oncol、Adv Sci、Sci Adv、STTT、Journal of Hepatology、Gastroenterology、 eClinicalMedicine、eBioMedicine、Gut、J Hematol Oncol、J Thorac Oncol、Mol Cancer、Neurology、Clin Gastroenterol H和iMeta等期刊发表论文160余篇，累计IF 1500+，总被引5800+，H-index=38；担任Nature Nanotechnol、Adv Sci、EBioMedicine、EClinicalMedicine、PNAS和Med等110余本国际期刊审稿人。

来源：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0723