Estudio identifica genes que pueden predecir la respuesta a la inmunoterapia en pacientes con melanoma

Investigadores brasileños dieron un paso importante hacia la medicina de precisión al identificar cuatro genes capaces de predecir qué pacientes con melanoma no responderán a la inmunoterapia. Este tipo de tratamiento ha revolucionado el combate al melanoma —el cáncer de piel más agresivo y letal—, pero aún presenta eficacia variable y un alto costo que limita su uso, especialmente en el SUS (Sistema Único de Salud, red nacional de salud pública de Brasil). A partir de este hallazgo, la idea es desarrollar formas de identificar con anticipación a los pacientes elegibles al tratamiento, y así reducir costos en el sistema público.

El melanoma representa alrededor del 4 % de los tumores de piel, pero es el más peligroso debido a su alta capacidad de diseminarse a otros órganos. En Brasil, según el Instituto Nacional del Cáncer (INCA), se registran aproximadamente 9 mil casos y casi 2 mil muertes al año por esta enfermedad. Ya se sabe desde hace algún tiempo que el melanoma es altamente inmunogénico, es decir, responde bien a la inmunoterapia – un tratamiento que estimula el sistema inmunológico para reconocer y atacar las células cancerosas.

Entre los diferentes tipos de inmunoterapia, el bloqueo de la proteína PD-1 se ha convertido en el tratamiento estándar para casos avanzados de melanoma. Sin embargo, entre el 40 % y el 60 % de los pacientes no responden bien a esta estrategia, y aún pueden sufrir efectos colaterales importantes. Esto plantea desafíos clínicos y económicos, especialmente en países como Brasil, donde el acceso a la inmunoterapia en el SUS es limitado. Aunque la Comisión Nacional de Incorporación de Tecnologías (Conitec) ya ha recomendado su inclusión en la red pública, el alto costo sigue siendo una barrera para su uso rutinario.

El estudio

Ante este panorama, la ingeniera biotecnológica Bruna Pereira Sorroche decidió investigar si sería posible identificar marcadores genéticos capaces de anticipar la eficacia de la inmunoterapia en personas con melanoma. El estudio, financiado por FAPESP mediante dos proyectos (19/07111-9 y 19/03570-9), se llevó a cabo en el Centro de Investigación en Oncología Molecular del Hospital de Amor (antiguo Hospital de Cáncer de Barretos, en el interior del estado de São Paulo), bajo la tutoría de la profesora Lídia Maria Rebolho Batista Arantes. Los resultados fueron publicados en el Journal of Molecular Medicine.

La investigación analizó muestras tumorales de 35 pacientes con melanoma avanzado tratados con inmunoterapia anti-PD-1 entre 2016 y 2021 en el Hospital de Amor. La científica cruzó esas muestras con datos de un panel de 579 genes relacionados con el sistema inmunológico, identificando así cuatro genes —CD24, NFIL3, FN1 y KLRK1— cuya expresión elevada estaba fuertemente asociada con resistencia al tratamiento.

Según el estudio, los pacientes con alta expresión de estos genes tenían un riesgo 230 veces mayor de no responder a la inmunoterapia, en comparación con aquellos con baja expresión. Además, la supervivencia global también fue menor en estos casos: después de cinco años, el 48.1 % de los pacientes con baja expresión de los genes seguía vivo, frente a solo el 5.9 % entre quienes tenían alta expresión.

El análisis detallado reveló que estos genes están relacionados con mecanismos de evasión del sistema inmune y de supresión de la respuesta inflamatoria. Por ejemplo, el gen CD24 actúa como un “punto de control” (checkpoint) inmunológico, ayudando al tumor a escapar de la acción del sistema de defensa del cuerpo. El FN1 está asociado con la progresión tumoral y la formación de estructuras que favorecen el crecimiento del cáncer. El KLRK1, que normalmente participa en la activación de células inmunes, puede perder su función si se desregula, debilitando así la respuesta del organismo contra el tumor. El NFIL3, por su parte, también desempeña un papel clave en la respuesta inmunológica y puede contribuir al escape tumoral.

“El aumento de la expresión de estos cuatro genes está relacionado con mecanismos ya conocidos de desarrollo tumoral y evasión inmunológica – es decir, formas en las que el cáncer logra ‘ocultarse’ del sistema de defensa del organismo. Esto explicaría por qué algunos pacientes no se benefician de la inmunoterapia, incluso cuando el tratamiento está indicado desde el punto de vista técnico”, explica Sorroche.

Para validar los hallazgos, el equipo comparó los resultados con datos de dos cohortes internacionales independientes. La firma genética se mantuvo eficaz en la predicción de la respuesta al tratamiento y de los desenlaces clínicos, incluso con variaciones esperadas entre los grupos analizados. Uno de los diferenciales del estudio fue el uso de la tecnología NanoString, una plataforma de análisis genético más accesible y costo-efectiva que la secuenciación tradicional de ARN, lo que facilita su aplicación en la práctica clínica, incluso en hospitales con menos recursos.

Otro aspecto prometedor es que esta firma genética también se mostró predictiva en pacientes diagnosticados aún en las fases iniciales de la enfermedad. Esto indica que el perfil genético del tumor puede ser útil desde el inicio del tratamiento para orientar decisiones terapéuticas de forma más eficaz.

El equipo se encuentra en fase de patentamiento de la tecnología. La idea es crear un panel utilizando estos y otros genes como una herramienta comercial que permita evaluar, antes de indicar el tratamiento, si el paciente tiene o no posibilidades reales de beneficiarse de la inmunoterapia. “Esto puede ayudar a médicos y gestores de salud a decidir cuál es el mejor camino terapéutico, evitando gastos innecesarios con un tratamiento que puede costar entre $30 mil y $40 mil reales por mes, un valor impracticable para la mayoría de los pacientes y también para el SUS, especialmente si el tratamiento dura años”, comenta Arantes, directora del estudio.

Aunque la investigación se realizó con un número reducido de pacientes y datos retrospectivos, Sorroche y Arantes creen que los hallazgos abren un camino prometedor para personalizar el tratamiento del melanoma. Esto puede evitar que los pacientes sufran efectos colaterales de terapias ineficaces y ayudar a orientar los recursos públicos con más eficiencia. “Nuestro hallazgo es inédito porque la investigación se hizo con base en el perfil genético de la población atendida por el SUS, lo que garantiza una mayor adecuación a las realidades de la salud pública en Brasil”, afirma Arantes.

El próximo paso es ampliar los estudios con un número mayor de pacientes para validar los resultados y definir un valor de corte – es decir, un nivel mínimo de expresión de los genes por encima del cual la respuesta al tratamiento se volvería improbable. Este panel podrá entonces usarse como una herramienta de predicción para que los médicos puedan decidir, de forma más informada, qué enfoque terapéutico ofrecer a cada paciente. La iniciativa puede representar un parteaguas para la oncología personalizada en Brasil.

El artículo CD24, NFIL3, FN1, and KLRK1 signature predicts melanoma immunotherapy response and survival puede ser accesado en: link.springer.com/article/10.1007/s00109-025-02550-z.