WASHINGTON, 18 de agosto de 2025 — El paracetamol es uno de los analgésicos más comunes y se encuentra en cientos de medicamentos diferentes. Aunque es seguro en las dosis recomendadas, la sobredosis de paracetamol es la principal causa de lesión hepática aguda en EE. UU. Ahora, un grupo de investigadores sostiene que una nueva molécula podría ser eficaz para tratar la lesión hepática inducida por el paracetamol (AILI, por sus siglas en inglés) y otras afecciones inflamatorias. Tras llevar a cabo un ensayo a pequeña escala con ratones, descubrieron que el nuevo compuesto reducía la inflamación hepática causada por la AILI y prevenía el daño hepático.
Jannatun Nayem Namme, estudiante posgrado de la Universidad de la Mancomunidad de Virginia (Virginia Commonwealth University), presentará los resultados de su equipo en la reunión de otoño de la American Chemical Society (ACS). El encuentro de otoño de 2025 de la ACS, que se realizará del 17 al 21 de agosto, incluirá unas 9000 presentaciones sobre diversos temas científicos.
La mayoría de las sobredosis de paracetamol son accidentales, a menudo, debido a que las personas consumen involuntariamente varios productos que contienen este analgésico o interpretan la dosis de forma errónea. Después de tomar la cantidad recomendada de paracetamol, el hígado de una persona convierte un pequeño porcentaje de este en una molécula tóxica llamada N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI). Por lo general, el hígado puede metabolizar rápidamente la NAPQI en una forma no tóxica. Pero si una persona toma demasiado paracetamol, la NAPQI se acumula y causa un daño celular irreversible, lo que puede provocar lesiones hepáticas o la muerte. Actualmente, la N-acetilcisteína es el único fármaco disponible para tratar la AILI, y debe administrarse dentro de las ocho horas siguientes a la sobredosis.
Para desarrollar tratamientos novedosos para afecciones inflamatorias, como la AILI, y afecciones neurodegenerativas, anteriormente, Namme y sus colegas se concentraron en moléculas pequeñas que reducen la actividad de las proteínas que causan inflamación, conocidas como inflamasomas. Los inflamasomas también intervienen en la piroptosis, un tipo de muerte celular asociada a la AILI. Durante el desarrollo de los inhibidores del inflamasoma, los investigadores observaron que algunos de los compuestos que habían creado podían actuar sobre una proteína inflamatoria específica llamada gasdermina D (GSDMD). La GSDMD interviene en la piroptosis.
Namme y su equipo sintetizaron varios compuestos inhibidores de la GSDMD y los sometieron a pruebas para determinar su capacidad para unirse a dicha proteína. Descubrieron que una pequeña molécula, a la que denominaron YM81, se une selectivamente a la GSDMD e inhibe su capacidad para iniciar la piroptosis.
Luego, los investigadores trataron a cinco ratones con AILI utilizando YM81 y los compararon con diez ratones a los que se les administró un placebo. Observaron el alcance del daño hepático en los animales 17 horas después de la sobredosis de paracetamol. En comparación con el grupo del placebo, los ratones tratados con YM81 tenían niveles significativamente más bajos de alanina transaminasa y aspartato transaminasa, dos biomarcadores de lesión hepática. Estos resultados indican que el tratamiento con YM81 ayudó a reducir la inflamación hepática al inhibir la GSDMD.
Shijun Zhang, investigador principal del estudio, afirma que YM81 se encuentra en las primeras fases de desarrollo como fármaco. “En el futuro, nos centraremos en optimizar YM81 para aumentar su eficacia, seguridad y estabilidad, además de investigar su potencial terapéutico en otros modelos animales”, afirma.
Namme añade que los inhibidores de la GSDMD como YM81 tienen el potencial de tratar otras afecciones inflamatorias. “La GSDMD es una proteína común que interviene en diversas enfermedades inflamatorias y neurodegenerativas, como la artritis, la sepsis y la gota”, afirma. “Enfoque en la GSDMD podría ofrecer una estrategia terapéutica para reducir la inflamación y el daño provocado por diversas enfermedades y causas”.
La investigación fue financiada parcialmente por el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (National Institute of Aging) de los Institutos Nacionales de la Salud (National Institutes of Health) de EE. UU.
Visite el programa de la ACS Fall 2025 para obtener más información sobre esta presentación, “Development of a novel GSDMD inhibitor for the treatment of acetaminophen-induced liver injury,” y otras presentaciones científicas.
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Nota para los periodistas: Notifique que esta investigación se presentó en una reunión de la American Chemical Society. La ACS no realiza investigaciones, sino que publica y difunde estudios científicos revisados por expertos.
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Title
Development of a novel GSDMD inhibitor for the treatment of acetaminophen-induced liver injury
Abstract
Acetaminophen overdose can lead to severe liver injury and inflammation that plays a major role in the severity of the injury. Inflammatory proteins, such as NOD-like receptor (NLR) family pyrin domain containing 3 (NLRP3) and gasdermin D (GSDMD) have been shown to play a significant role in acetaminophen-induced liver injury (AILI) and that knocking out or inhibiting these proteins can significantly relieve AILI by reducing an inflammatory form of cell death called pyroptosis in hepatocytes. GSDMD is an essential inflammatory signaling molecule that contributes to pyroptosis through oligomerization of the cleaved N-terminal fragment and the formation of a pore in the cell membrane to release intracellular contents (i.e., inflammatory cytokines such as IL-1β and IL-18). In this study, we developed YM81 as a novel scaffold of GSDMD inhibitor. YM81 is a potent inhibitor of IL-1β release through the NLRP3, NLRC4, and AIM2 inflammasomes (IC50: 950 nM). Biophysical assays also confirmed it as a direct binder of GSDMD (KD: 197.3 ± 36.28 nM). Additionally, YM81 dose-dependently inhibited GSDMD and caspase-1 cleavage in J774A.1 macrophages under LPS/nigericin stimulation. Furthermore, YM81 was also shown to alleviate AILI in mouse models, especially when compared to known inflammasome inhibitor MCC950. Taken together, this data shows that YM81 exhibits significant anti-inflammatory properties through inhibition of GSDMD and that further optimization of the scaffold could lead to even more promising therapeutics for the treatment of inflammatory disorders.