Zelluläre Qualitätskontrolle beim Menschen entschlüsselt

Der für die Qualitätskontrolle zuständige Prozess in allen Körperzellen ist der sogenannte „Nonsense-mediated mRNA Decay“ (NMD). Dieser Prozess überprüft die Boten-RNAs (mRNA), die die Baupläne für Proteine enthalten. Werden Fehler entdeckt, sortiert die Zelle diese Baupläne aus, bevor daraus unvollständige oder schädliche Proteine entstehen können, die Krankheiten wie Entwicklungsstörungen oder Krebs auslösen können. Für eine neue Studie nutze das Kölner Team um Professor Dr. Niels H. Gehring am Institut für Genetik molekulare Schalter, mit denen sich das Schlüsselmolekül des NMD, das Protein UPF1, gezielt und zeitlich genau ausschalten lässt. Dadurch war es erstmals möglich, die Funktion des NMD in menschlichen Zellen in einer bisher unerreichten Genauigkeit zu beobachten. Die Studie wurde unter dem Titel „Rapid UPF1 depletion illuminates the temporal dynamics of the NMD-regulated human transcriptome“ in der Fachzeitschrift Molecular Cell veröffentlicht.

Ein zentrales Ergebnis der Arbeit ist eine umfangreiche Datenbank, in der erstmals systematisch festgehalten ist, welche Gene und Genvarianten direkt vom NMD betroffen sind. Diese Ressource steht weltweit frei zur Verfügung (https://nmdrht.uni-koeln.de) und eröffnet neue Wege für die RNA- und Genomforschung.

„Mit unserem neuen System können wir erstmals sehen, wie schnell und wie umfassend NMD in menschlichen Zellen eingreift. NMD ist damit nicht nur Schutz vor Fehlern, sondern auch ein wichtiger Regulator für die Genaktivität“, sagt Gehring.

Die Wissenschaftler*innen fanden heraus, dass NMD festen Regeln folgt. Wenn der Bauplan für ein Protein ein „Stoppsignal“ an einer falschen Stelle enthält, erkennt die Zelle diesen Fehler und entsorgt den Bauplan. So wird verhindert, dass ein nutzloses oder schädliches Protein entsteht.

„Dank des neuen Systems haben wir viele neue RNA-Varianten gefunden, die durch NMD reguliert werden und bislang übersehen wurden. Darunter auch RNA-Varianten, die an der Gehirnentwicklung beteiligt sind“, ergänzt Dr. Volker Böhm, Erstautor der Studie. “Dass es so viele Varianten gibt, ist überraschend. Die Gründe für diese Vielzahl werden wir in Zukunft genauer untersuchen. Bisher blieben sie verborgen, weil die passenden Analysetechniken fehlten. Unsere Datenbank wird deshalb weltweit ein wichtiges Werkzeug für die Genomforschung sein.“

„Diese Arbeit zeigt eindrucksvoll, wie neue Technologien es ermöglichen, grundlegende biologische Mechanismen sichtbar zu machen, die für Gesundheit und Krankheit von großer Bedeutung sind“, erklärt Prof. Markus Landthaler vom Max Delbrück Center in Berlin, Mitautor der Studie.

Die Studie wurde im Rahmen des Sonderforschungsbereichs SFB1678 „Systemische Konsequenzen von Fidelitätsänderungen der mRNA- und Proteinbiosynthese“ der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) durchgeführt und finanziert sowie vom Center for Molecular Medicine Cologne (CMMC) unterstützt.