Wie Synapsen zusammenhalten

Forschende des Instituts für Biochemie der Universität zu Köln haben eine Schlüsselerkenntnis über die molekulare Grundlage der Synapsenbildung im zentralen Nervensystem gewonnen. Sie untersuchten inhibitorische Synapsen, die sogenannten „Bremsen“ in unserem Gehirn, die dafür sorgen, dass ein Signal nicht mehr weitergeleitet wird. Konkret untersuchten die Forschenden das Protein Gephyrin, das die eine Hälfte dieser Synapsen, die sogenannte postsynaptische Dichte, stabilisiert. Die in der Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlichte Studie „Gephyrin filaments represent the molecular basis of inhibitory postsynaptic densities“ beschreibt eine bisher unbekannte Form der molekularen Interaktion im Protein Gephyrin, das durch diese Interaktion längliche Filamente bildet. Diese Filamente sind die organisatorische Grundlage für die Bildung der Postsynapse, was wiederum zur Bildung von Milliarden von Synapsen führt, die das Gehirn für quasi alle komplexen Funktionen der Kommunikation nutzt.

Unter der Leitung von Professor Dr. Günter Schwarz und Professor Dr. Elmar Behrmann verwendete das Team modernste Kryo-Elektronenmikroskopie, um die dreidimensionale Struktur von Gephyrin sichtbar zu machen. Ein überraschendes Ergebnis war, dass eine Domäne von Gephyrin, die an den Neurorezeptor bindet und Dimere (größere Strukturen aus einem Proteinpaar) bildet, verlängerte Filamente aufbaut. Bislang ging die Forschung davon aus, dass Proteine in phasengetrennten Kondensaten ungeordnet waren, doch Strukturen unter dem Mikroskop zeigten einen hohen Grad an Organisation. Zusätzlich zu dieser strukturellen Arbeit ergaben In-vitro-Experimente und Arbeiten an isolierten Zelllinien, dass diese Filamente für die Synapsenbildung erforderlich sind und erklärten, warum bestimmte Mutationen im Gephyrin neurologische Erkrankungen auslösen.

„Dies ist ein enormer Durchbruch für unser Verständnis der molekularen Bildung inhibitorischer Synapsen“, sagt Hauptautor Günter Schwarz. „Unsere Ergebnisse haben bedeutende Auswirkungen auf die Entwicklung neuer Therapien für neurologische Erkrankungen wie Epilepsie, die mit diesen Synapsen zusammenhängen.“

Elmar Behrmann, ebenfalls Hauptautor, fügt hinzu: „Durch den Einsatz der Kryo-Elektronenmikroskopie konnten wir die Gephyrin-Filamente in bisher unerreichter Detailgenauigkeit sichtbar machen. Dies hat uns ein tieferes Verständnis der molekularen Mechanismen hinter inhibitorischen Synapsen ermöglicht und neue Wege für die Forschung eröffnet.“

Erstautor Dr. Arthur Macha, ein Postdoktorand, der in beiden Labors tätig ist, sagt: „Wir waren zunächst überrascht, Z-förmige Schnittstellen zwischen Gephyrinmolekülen in unseren Daten zu finden. Diese Entdeckung schließt die Lücke in unserem Verständnis, wie die Anordnung der Rezeptoren, die Oligomerisierung von Gephyrin und die Synapsenbildung funktionell miteinander verbunden sind.“

Die Forschung wurde am Institut für Biochemie der Universität zu Köln durchgeführt, das über Expertise in den Bereichen Strukturbiologie, Protein-, Peptid- und Redox-Biochemie verfügt. Das Forschungsteam resümiert: Die Ergebnisse der Studie haben das Potenzial, das Verständnis der molekularen Grundlagen inhibitorischer postsynaptischer Dichten zu revolutionieren und werden die Grundlage für die Analyse der Architektur ganzer Synapsen auf einer neuen molekularen Ebene bilden.