Investigadores del CNIO crean el ‘reparoma humano’, un catálogo de ‘cicatrices’ en el ADN que ayudará a definir tratamientos personalizados contra el cáncer

• El reparoma humano, REPAIRome en inglés, permitirá a investigadores de todo el mundo consultar rápidamente cómo cada uno de los 20.000 genes humanos afecta a la reparación del ADN.
• Creado por investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), se publica hoy en la revista Science.
• El reparoma humano es “un recurso poderoso para la comunidad científica”, escriben los autores en Science. Tiene “implicaciones para la salud humana, incluyendo el tratamiento del cáncer”.
• También permite avanzar “hacia un control total de las tecnologías de edición genética CRISPR-Cas”, añaden. 
• El reparoma es “una plataforma para nuevos descubrimientos”, dice el investigador del CNIO Felipe Cortés. Ya ha permitido identificar nuevos mecanismos genéticos implicados en cáncer de riñón.

Dime cómo son tus cicatrices, y te diré quién eres. Es la idea que resume uno de los nuevos grandes avances de la investigación básica y biomédica que publica hoy la revista Science, y que es un logro del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Se trata del ‘reparoma humano’ –en inglés REPAIRome–, en el que reparoma se refiere a la reparación de roturas en la molécula de ADN.

Un grupo del CNIO ha identificado los 20.000 tipos de cicatrices que quedan en el ADN humano reparado tras una rotura. Después las ha organizado en una web, el portal del reparoma humano, que queda a disposición de la comunidad científica mundial. Así, el reparoma humano viene a ser el catálogo de los patrones de cicatrices en el ADN humano reparado.

Se trata de una información muy valiosa como conocimiento básico, pero también desde el punto de vista médico. Por ejemplo, poder interpretar el patrón de cicatrices en las células tumorales de un paciente puede ayudar a determinar el mejor tratamiento para cada cáncer.

“Es un trabajo ambicioso, que esperamos que se convierta en un recurso verdaderamente útil en la investigación oncológica y también en la práctica clínica”, dice Felipe Cortés, jefe del grupo de Topología y Roturas de ADN del CNIO y autor principal del trabajo.

Para Ernesto López, uno de los primeros autores del estudio, “ha sido un esfuerzo arduo y concienzudo porque son unos 20.000 patrones, tantos como genes en el ADN humano”.

Reparaciones que dejan huella

El ADN está en todas nuestras células y es la molécula de que están hechos los genes, las instrucciones moleculares que dirigen el funcionamiento del cuerpo. Pero el ADN sufre roturas continuamente, por el propio funcionamiento celular y a menudo por motivos tan cotidianos como la exposición al sol. Son heridas peligrosas, que la célula debe reparar para sobrevivir.

Las reparaciones, no obstante, dejan huella. Cada reparación deja tras de sí un rastro de alteraciones genéticas, de mutaciones. Los investigadores hablan de “huella mutacional” o, metafóricamente, de las cicatrices que quedan tras la reparación.

Decodificar las cicatrices en el ADN reparado puede conducir a nuevos tratamientos

Esas huellas encierran una información altamente codiciada. Igual que las marcas en la piel son distintas tras un corte y una quemadura, las alteraciones en el ADN tras una reparación delatan el tipo de daño sufrido.

También revelan otros detalles sobre, por ejemplo, cómo la célula ha reparado la rotura. En la piel, la cicatriz dice al ojo experto el punto de sutura empleado; en el ADN, la huella mutacional dice qué mecanismos de reparación ha usado la célula. 

Así, decodificar la cicatriz para entender el daño original, y su reparación, es importante en muchas áreas de investigación y específicamente en cáncer. “Es algo muy relevante para el tratamiento del cáncer, porque muchas terapias oncológicas funcionan precisamente provocando roturas en el ADN”, explica Cortés.

A menudo los tratamientos oncológicos dejan de funcionar porque las células tumorales aprenden a reparar las roturas que producen los fármacos, con lo que los tumores se hacen resistentes a la terapia. Entender cómo la célula repara las roturas en cada caso puede ayudar a vencer las resistencias.

20.000 patrones de cicatrices en el ADN

Hay un detalle que da sentido al reparoma humano: el patrón de cicatrices que queda en el ADN de una célula es diferente según qué genes falten o estén presentes.

Este punto es clave, porque ha hecho posible el actual avance. El logro del grupo del CNIO ha consistido en desvelar cómo cada uno de nuestros genes afecta a las cicatrices. El ‘reparoma humano’ ahora publicado en Science contiene todos los patrones de cicatrices posibles: contempla la huella mutacional provocada por roturas en el ADN en 20.000 poblaciones de células diferentes, cada una de ellas sin un gen específico.

De esta forma, “si se observan unas cicatrices determinadas en el ADN de tumores se puede inferir qué genes no están funcionando, y esto es útil para diseñar tratamientos específicos”, explica Cortés.

Apagar cada uno de los 20.000 genes humanos

La elaboración del reparoma humano ha exigido por tanto una labor exhaustiva. Los investigadores del CNIO generaron unas 20.000 poblaciones celulares distintas, inhabilitando (apagando) un gen diferente en cada una de ellas; después provocaron roturas en cada una de ellas, utilizando la herramienta de edición genética CRISPR. Finalmente observaron la huella (cicatriz) que quedaba en la molécula después de que la célula reparara la herida.

Uno de los principales avances que han hecho posible el estudio ha sido realizar este análisis masivo simultáneamente en las 20.000 poblaciones, y no una a una. Es un desarrollo tecnológico específico que tiene valor por sí mismo y, “puede emplearse para futuros estudios que pretendan analizar simultáneamente el efecto de todos los genes humanos”, señala Israel Salguero, co-primer autor del estudio.

Además, “esto ha requerido de un importante esfuerzo computacional, incluyendo el desarrollo de nuevas herramientas de análisis y representación”, señala Daniel Giménez, investigador del grupo de Dinámica Cromosómica del CNIO, también co-primer autor.

Por esta razón participan en esta investigación también los grupos de Oncología Computacional y de Integridad Genómica y Biología Estructural del CNIO.

Una ‘cicatriz’ asociada a cáncer de riñón

Como escriben los autores en la revista Science, “REPAIRome es un catálogo que muestra cómo cada uno de los alrededor de 20.000 genes humanos influye en los patrones de mutaciones que son consecuencia de la reparación de roturas del ADN. REPAIRome puede aportar información sobre los mecanismos de reparación del ADN, mejorar la edición de genes y explicar los patrones de mutación observados en el cáncer”.

El portal web del REPAIRome permitirá a investigadores de todo el mundo consultar rápidamente cómo cualquier gen humano afecta a la reparación del ADN, analizar correlaciones funcionales entre genes y explorar rutas moleculares implicadas. Sus autores consideran REPAIRome “una plataforma para nuevos descubrimientos”, añade Cortés.

De hecho, los autores exponen ya en Science hallazgos que ya ha hecho posible el REPAIRome. Entre ellos hay nuevas proteínas implicadas en la reparación del ADN, tanto promoviéndola como impidiéndola.

También han descubierto un patrón de mutaciones asociado al cáncer de riñón, y también a condiciones de baja oxigenación (hipoxia) en otros tumores. Es un hallazgo del que podrían derivarse nuevas aproximaciones terapéuticas en un futuro.

Se rompe la doble hélice del ADN

REPAIRome contempla específicamente la reparación de uno de los tipos de daño más grave que puede sufrir el ADN, la rotura de doble hebra –en inglés DNA double-strand breaks (DSBs)–. Consiste en la rotura simultánea de las dos cadenas de la doble hélice de la molécula ADN, y puede ocurrir por un error durante la replicación del ADN o por factores externos, como la exposición a rayos X, a luz solar (radiación UV) o a fármacos.

De hecho y como ya se ha dicho, la quimioterapia y radioterapia oncológicas matan a las células tumorales provocando este tipo de roturas, de ahí la importancia biomédica de entender cómo se reparan –y de cómo evitar la reparación. El conocimiento del reparoma humano puede en ese sentido ayudar a identificar nuevas dianas terapéuticas.

Un mejor control de la edición genética

También esperan que contribuya a mejorar las actuales herramientas de edición genética, ya que los nuevos sistemas CRISPR-Cas se basan precisamente en la inducción de roturas para provocar cambios específicos en el ADN.

 “Comprender en profundidad cómo operan los mecanismos de reparación de las roturas de doble cadena (…) es un área de extraordinario interés, con implicaciones para la salud humana, incluyendo la biología y el tratamiento del cáncer, así como para nuestros esfuerzos hacia un control total de las tecnologías de edición genética CRISPR-Cas”, escriben en Science.

El REPAIRome “es un recurso poderoso para la comunidad científica, y especialmente para aquellos interesados en la reparación DSB y el uso biotecnológico y médico de los sistemas CRISPR-Cas”, añaden.

Financiación:

Este proyecto ha sido financiado con fondos públicos estatales y europeos a través a través del programa conjunto “A way of making Europe” del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (Agencia Española de Investigación, AEI) y de los fondos FEDER. Algunos de los investigadores e investigadoras participantes han recibido fondos principalmente estatales de la AEI y la Comunicad Autónoma de Madrid, y becas de la Fundación ‘la Caixa’ y la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC).

Sobre el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)

El Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) es un centro público de investigación dependiente del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades. Es el mayor centro de investigación en cáncer en España y uno de los más importantes en Europa. Integra a medio millar de científicos y científicas, más el personal de apoyo, que trabajan para mejorar la prevención, el diagnóstico y el tratamiento del cáncer.