Descubierto un papel clave de los protones y los iones superóxido en la cadena respiratoria

Investigadores del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) y el CIBER-BBN, en colaboración con equipos de la Universidad de Barcelona (UB) y del Instituto de Investigaciones Químicas – cicCartuja, Universidad de Sevilla-CSIC, han descubierto que el transporte de carga a larga distancia entre dos proteínas clave de la cadena respiratoria mitocondrial —el citocromo c y el complejo respiratorio III tiene como mediadores los protones y el ión superóxido, una especie reactiva de oxígeno. El estudio, publicado recientemente en la revista Small, ha sido liderado por Pau Gorostiza, profesor de investigación ICREA y jefe del grupo de Nanosondas y Nanoconmutadores del IBEC, con Anna Lagunas, investigadora senior del grupo de Nanobioingeniería del mismo centro, como primera autora. Ambos son también miembros del CIBER-BBN.

Aunque se trata de una investigación fundamental, el impacto de este trabajo es doble: por un lado, ayuda a entender mejor la regulación de la respiración celular y, por otro, podría inspirar nuevas aplicaciones en campos emergentes. «Entender estos mecanismos básicos es esencial, porque las mitocondrias son la central energética de las células y su disfunción está relacionada con muchas enfermedades» detalla Lagunas. «Además, este hallazgo podría inspirar el desarrollo de nuevos dispositivos protónicos, equivalentes a los electrónicos pero que funcionan con carga positiva», añade Gorostiza.

Este trabajo culmina una línea de investigación que todos estos equipos llevan desarrollando en colaboración desde hace años y de la que en 2018 se publicaron los primeros resultados, cuando los investigadores demostraron por primera vez que dos proteínas podían transferir electrones a distancias sorprendentemente largas a través de una solución acuosa, sin necesidad de formar un complejo estable. Posteriormente, en 2022, se publicó un segundo estudio que reveló cómo la fosforilación regula este proceso y su relevancia en la señalización celular. El nuevo artículo completa esta "trilogía", en palabras de Pau Gorostiza: «Son tres piezas de una misma historia. Este capítulo de la serie deja abiertas algunas preguntas intrigantes, pero nos da una perspectiva mucho más amplia sobre cómo puede funcionar este mecanismo fundamental».

Aunque el transporte de electrones dentro de una misma proteína o complejo se ha estudiado con detalle con técnicas estructurales y funcionales, la transferencia electrónica entre proteínas aún guarda algunos misterios. Esto se debe a la presencia del solvente acuoso y al carácter dinámico y transitorio tanto de la interacción molecular entre las proteínas como del evento de transferencia electrónica en sí. Precisamente, el nuevo trabajo del IBEC aborda este reto con técnicas nanométricas y de proteínas individuales y permite observar un proceso fundamental que hasta ahora había sido muy difícil de investigar con técnicas macroscópicas.

El papel fundamental de los protones

Para descubrir quién es el mediador de este transporte electrónico a larga distancia a través del agua, el equipo llevó a cabo varios experimentos. En primer lugar, variaron la acidez (es decir, la concentración de protones) de la solución dentro de unos márgenes compatibles con la estabilidad de las proteínas y observaron que el transporte era más eficiente en condiciones ligeramente ácidas (con más protones). A continuación, sustituyeron el medio habitual por agua pesada —una variante del agua en la que los átomos de hidrógeno están sustituidos por deuterio, una forma más pesada de este elemento—y comprobaron que el deuterio dificultaba el proceso. Ambos resultados apuntan al papel esencial de los protones en el transporte de carga. Finalmente, repitieron las medidas en soluciones con diferentes concentraciones de oxígeno disuelto y constataron que la ausencia de oxígeno acortaba la distancia de transporte entre las proteínas.

Como explica Lagunas: «Estos resultados nos indican que los protones y el oxígeno tienen un papel central en este mecanismo. Todo apunta a un proceso de transferencia de electrones acoplada a protones (proton-coupled electron transfer o PCET), donde el intercambio de un electrón está íntimamente ligado al de un protón, y que podría implicar mecanismos de transporte de protones como el de Grotthuss, en el que cadenas de moléculas de agua se pasan el protón como si se dieran la mano».

Los investigadores también sugieren que el anión superóxido, una especie reactiva de oxígeno que se produce de manera natural en el complejo III y es relativamente estable, también podría actuar como mediador en este proceso.

Desde una perspectiva biológica, los profesores Irene Díaz-Moreno y Miguel A. De la Rosa subrayan la relevancia de este hallazgo. Recuerdan que «la eficiencia de la respiración mitocondrial determina directamente la capacidad de la célula para producir ATP, la “moneda energética” que sostiene todos los procesos vitales. En un entorno celular congestionado (“crowding”), optimizar la transferencia de electrones resulta esencial para aprovechar al máximo la energía disponible, evitando pérdidas y reduciendo la producción descontrolada de especies reactivas de oxígeno. Por ello, comprender cómo protones y superóxido median la transferencia a larga distancia no solo amplía el conocimiento básico, sino que también ofrece claves para entender cómo se regula la eficiencia energética celular y qué ocurre cuando este proceso se altera en enfermedades metabólicas y degenerativas».