【科研新突破】纳米尺度可视化揭示肿瘤丝氨酸代谢调控新机制

一、背景介绍

丝氨酸（serine）在肿瘤代谢重编程中占据核心地位，它不仅为核苷酸合成提供一碳单位，还通过维持谷胱甘肽平衡和表观遗传调控支持肿瘤快速增殖。近年来，靶向丝氨酸代谢通路——尤其是关键酶PHGDH——已成为抗癌研究的重要方向。然而，肿瘤细胞通过协同调控内源性合成与外源性摄取以维持丝氨酸稳态，导致单一合成酶抑制策略往往疗效有限。丝氨酸转运蛋白（SerTs）的功能与其在细胞膜上的纳米尺度空间组织密切相关，但由于缺乏高特异性探针和超高分辨率成像手段，其组装机制与功能关联一直未被揭示。

二、研究亮点

武汉科技大学与中国科学院长春应化所合作在Research期刊上发表题为《通过底物探针实现葡萄糖与丝氨酸转运蛋白的纳米组织可视化揭示丝氨酸流调控机制》的研究论文。该研究开发出一种基于丝氨酸结构的小分子底物型荧光探针（Ser-probe）。该化学探针不仅拥有针对丝氨酸转运蛋白的良好一对一结合能力；其拥有极小的化学分子尺寸，相比传统抗体等生物探针有着极强的体积优势，能够更加高效地标记细胞表面密集分布的靶蛋白。采用具有标记优势的探针标记并结合直接随机光学重建显微镜（dSTORM）技术，该研究实现了对多种SerTs的超高分辨率成像与定量分析，系统揭示了其在乳腺癌细胞中的纳米簇组装行为及调控机制。

1. 探针开发与验证

研究团队通过对丝氨酸分子进行精准化学修饰，保留其转运蛋白结合基团，并连接光稳定荧光团，成功合成Ser-probe。该探针具有高亲和力与特异性，竞争性实验表明其可被游离丝氨酸完全抑制，证实了其在生理条件下的特异性标记能力。这一探针为膜转运蛋白的超分辨成像提供了新型工具。

2. 恶性肿瘤中SerT簇分布增强且与其转运功能正相关

通过dSTORM成像发现，从正常乳腺细胞MCF10A到低恶性度MCF7和高恶性度MDA-MB-231细胞，SerT的膜上点密度、蛋白簇面积和簇覆盖度均显著增加。MDA-MB-231细胞的SerT的平均簇面积达到MCF10A的2倍，簇覆盖度提升至4.6倍。流式细胞术进一步显示，SerT聚类分布越强的细胞，其荧光标记丝氨酸的摄取能力越高，表明其簇组装程度与转运功能正相关。

3. SerT与GluT共定位分布协同调控胞内丝氨酸稳态

通过双色dSTORM成像发现，SerT与葡萄糖转运蛋白（GluT）在膜上存在显著共定位分布，尤其是在PHGDH高表达的MCF7细胞中更为明显。共定位区域覆盖度达到4.23%，远高于MDA-MB-231的1.41%。这表明内源性丝氨酸合成能力强的细胞更倾向于形成SerT/GluT功能耦合微区，协同调控葡萄糖摄入与丝氨酸代谢。

4. 脂筏与糖基化是簇组装的关键机制

胆固醇耗竭（MβCD处理）或糖基化酶（PNGase F处理）均可显著破坏SerT/GluT的簇组装形态和共定位分布关系，表明脂筏微区和糖蛋白交联网络是维持两种转运蛋白簇稳定的物理基础。这一发现为干预膜蛋白组装提供了潜在靶点。

5. 代谢与药物干预引发SerTs和GluTs的空间分布重组

葡萄糖剥夺导致GluT簇分布显著减弱，SerT/GluT共定位区域覆盖度从4.23%降至0.71%。PHGDH抑制剂CBR-5884在低浓度时可诱导簇分布增强，高浓度则因细胞毒效应导致组装解体。联合干预（抑制剂+低葡萄糖/游离唾液酸）可协同破坏簇组装结构，显著增强抗癌效果，细胞存活率从单药处理的92.55%下降至87.71%（抑制剂+低葡萄糖）或78.84%（抑制剂+游离唾液酸）。

三、意义与展望

该研究首次从纳米尺度揭示了丝氨酸转运蛋白的空间组织与功能之间的直接联系，突破了传统代谢研究局限于酶活性与关键蛋白表达水平的范式，为针对营养物质转运蛋白在肿瘤代谢调控方面的研究提供了全新视角。

学术价值：

开发了可用于SerT超分辨成像的小分子底物探针；

揭示了“转运蛋白纳米簇分布—代谢功能—药物响应”的调控轴；

建立了脂筏与糖基化在膜蛋白组装中的协同作用模型。

转化前景：

SerT簇组装状态可作为肿瘤代谢状态的生物标志物；

联合靶向合成酶与转运蛋白组装（如PHGDH抑制剂+唾液酸）可增强疗效；

为开发针对膜蛋白空间组装调控的治疗策略提供了新思路。

原文链接：https://doi.org/10.34133/research.0805