海南医科大学何祖平团队阐释黏连蛋白复合物调控干细胞命运的三维基因组机制

一、综述背景与重点内容概要

干细胞在再生与生殖医学中具有关键应用价值，其命运决定机制是发育生物学核心课题。传统研究主要聚焦转录因子和信号通路的调控作用，但近年三维基因组学突破揭示：染色质拓扑结构的动态重组对干细胞命运抉择至关重要。黏连蛋白复合物由SMC1/3、RAD21和STAG亚基构成，作为进化保守的染色质组织者，通过染色质环挤压机制介导增强子-启动子互作，并间接重塑表观遗传景观。该复合物在不同干细胞中展现特异性功能：维持造血干细胞静息态、保障胚胎干细胞（ESCs）多能性、调控神经干细胞分化。其亚基动态组装和调控因子互作可精确协调染色质结构，支持干细胞谱系特异性功能。值得注意的是，复合物功能异常会导致干细胞稳态失衡，与骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病等疾病密切相关。解析其动态调控网络将为靶向干预干细胞功能障碍提供新策略。

二、综述主要内容

1.黏连蛋白复合物的结构与功能

黏连蛋白复合物通过SMC1/SMC3异源二聚体、RAD21 kleisin亚基及STAG调控模块形成拓扑环结构捕获DNA。其动态性由NIPBL-MAU2黏连蛋白加载复合物介导初始装载，经WAPL/sororin拮抗系统调控环开闭状态，并由ESCO乙酰化修饰维持稳定，核心功能包括维持复制叉完整性、确保染色体精准分离及介导三维基因组构象。

2.黏连蛋白复合物调控造血干细胞的机制

黏连蛋白复合物通过动态调控三维基因组拓扑结构与表观遗传网络，主导造血干细胞的自我更新、分化抉择及基因组稳态维持。STAG2/RAD21/SMC3亚基突变破坏染色质结构-功能耦合，引发干细胞分化阻滞、克隆扩增及AML恶性转化。

3.黏连蛋白复合物调控胚胎干细胞的机制

黏连蛋白复合物通过三维基因组拓扑重构调控ESCs多能性：SMC1A铰链域介导短程染色质环形成，其突变（如R586W）损害Oct4/Nanog表达；STAG1维持TAD边界，STAG2通过PRC1压缩谱系基因结构域；RAD21与多能因子共定位于超增强子维持转录活性。

4.黏连蛋白复合物调控其他干细胞的机制

黏连蛋白复合物通过三维基因组拓扑重构调控其他干细胞命运平衡：在神经干细胞中，STAG1与STAG2亚基的功能特化维持增殖-分化稳态，其缺失导致前脑发育关键基因（如ZIC2/GLI2）异常高表达，引发前脑无裂畸形；在精原干细胞中，我们发现：RAD21-YAP1-NEDD4调控轴维持其自我更新，该通路破坏引起有丝分裂阻滞及非梗阻性无精症；对于肠道与骨髓干细胞，RAD21通过稳定染色质环结构抑制分化基因激活（肠道干细胞）或上皮-间质转化（骨髓干细胞），其单倍不足损害同源重组修复能力，导致辐射后再生能力显著下降。这些病理结局提示黏连蛋白在干细胞稳态中的核心作用。

5.干细胞纯度及其在黏连蛋白调控中的功能

干细胞群体存在天然异质性，不同细胞的多能性状态和分化倾向差异显著，直接影响黏连蛋白功能研究的准确性。在这篇综述中，我们总结了不同文献的干细胞纯化方法论。为消除干扰，造血干细胞（HSC）采用流式分选技术，通过Lin⁻CD34⁺CD38⁻或Lin⁻Sca1⁺c-Kit⁺SLAM⁺表面标记物富集目标细胞，并经移植实验验证其自我更新能力（纯度>95%）。胚胎干细胞（ESCs）则通过基础培养基维持多能性，并主动清除分化细胞（Nestin/Sox2⁺标记物富集>95%）。标准化纯化方案可减少技术偏差，精准解析黏连蛋白在染色质动态重构与基因组稳定性维护中的核心机制，为先天畸形及不育症等疾病治疗提供理论基础。

6.黏连蛋白复合物与其他蛋白质在干细胞命运调控中的相互作用

我们提供了关于黏连蛋白复合物在干细胞增殖和分化中的基因调控网络分析，其不仅维持染色体结构和细胞周期稳定，还与POU5F1、SOX2、NANOG等多能因子及MYC互作，调控基因表达，直接影响干细胞的自我更新与分化；我们团队还证实，在人睾丸组织中，黏连蛋白复合物亚基RAD21与精原干细胞标志物UCHL1共定位，进一步证明其参与干细胞命运决定。

7.黏连蛋白复合物功能障碍与人类疾病风险之间的关系

黏连蛋白复合物功能障碍与多种人类疾病密切相关。其基因突变不仅导致先天发育障碍如Cornelia de Lange综合征和Roberts综合征，还广泛存在于多种癌症（如膀胱癌、胶质母细胞瘤、白血病）中。在干细胞层面，功能障碍可引发造血干细胞相关的骨髓异常增生综合征、急性髓系白血病和急性巨核细胞白血病，神经干细胞相关的全前脑畸形及神经精神疾病风险，以及生殖干细胞相关的非梗阻性无精症和肠道干细胞的促癌效应，是重要的疾病治疗靶点。

三、总结与展望

黏连蛋白复合体通过动态结合/解离染色质和ATP酶驱动的染色质环挤压，调控三维基因组结构，决定干细胞命运。其核心机制包括：时空特异性地维持多能基因簇活性与分化增强子可及性；协同转录因子及表观调控因子互作；影响干细胞自我更新/分化平衡、代谢及基因组稳定性。其中，亚基突变可致发育异常或肿瘤。未来仍需深入探究病理条件下蛋白修饰异常与功能失调的关联，并且整合超高分辨成像与单细胞多组学技术解析黏连蛋白复合体异质性。

原文链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0757