腺苷作为快速抗抑郁作用的代谢共同通路:咖啡悖论

纽约州纽约市,美国,2025年11月11日——Julio Licinio博士和Ma-Li Wong博士今日在Brain Medicine发表的评论文章,对重塑快速起效抗抑郁药理解的里程碑研究进行了深入剖析。该分析综合了岳氏等研究者在Min-Min Luo教授带领下上周于Nature发表的突破性发现(DOI: 10.1038/s41586-025-09755-9),揭示了腺苷信号通路作为连接氯胺酮、电休克治疗和急性间歇性缺氧的代谢共同基础。

二十多年来,氯胺酮的快速抗抑郁效应一直令研究者困惑不解。电休克治疗这种电刺激干预在所有方法均失效时仍能奏效。睡眠剥夺提供了短暂的益处。科学界始终未能找到的,是连接这些各异干预措施的机制线索。

代谢机制,而非受体阻断

Luo教授及其同事使用基因编码的腺苷传感器,监测情绪调节回路中的实时变化。10 mg/kg剂量的氯胺酮和电休克治疗均在内侧前额叶皮层和海马体产生了显著的腺苷峰值,峰值振幅约为15% ΔF/F,在100-150秒内上升,持续8-10分钟。区域特异性极具启示意义:腺苷在情感回路中激增,但在伏隔核等奖赏回路中并未出现这种现象。

上游机制代表了真正新颖的生物学机理。氯胺酮并非通过细胞外ATP水解生成腺苷,而是直接调节线粒体功能以增加细胞内腺苷,随后腺苷通过平衡型核苷转运体离开细胞。这一过程无需神经元过度活动,颠覆了癫痫样活动对于快速抗抑郁作用必不可少的假设。

评论作者指出:"这项工作超越了描述性神经科学,其治疗转化意义立竿见影。"研究团队合成了31种氯胺酮衍生物,确定去氯氯胺酮在2 mg/kg剂量下即可产生显著抗抑郁效果,而氯胺酮需要10 mg/kg,且精神模拟副作用极小。这种治疗效应与分离效应的分离表明,靶向腺苷信号通路而非NMDA受体阻断可拓宽治疗窗口。

三条路径,一个机制

腺苷框架的适用范围延伸至氯胺酮之外。电休克治疗产生的腺苷激增在幅度上相当,但动力学更快,与短暂但强烈的神经元放电一致。急性间歇性缺氧(5个循环,每次9%氧气5分钟,间隔正常空气)在连续3天每日给药时产生抗抑郁效果,该效果完全依赖于腺苷信号通路。

关键在于,这三种干预措施均需要A1和A2A腺苷受体的激活。缺乏这些受体的小鼠在多种抑郁模型中,对氯胺酮、电休克治疗和缺氧的所有抗抑郁疗效均丧失。直接向内侧前额叶皮层注射腺苷可产生持续24小时的抗抑郁效果。

咖啡因问题

或许临床上最相关的困惑围绕着咖啡因展开,这是全球消费最广泛的精神活性药物。机制层面的警示似乎很直接:如果腺苷受体激活对于治疗疗效是必需的,而咖啡因阻断这些受体,那么摄入咖啡可能会削弱治疗反应。

然而流行病学文献讲述了不同的故事。多项荟萃分析显示,长期摄入咖啡对抑郁症具有保护作用,风险降低20-25%。一项荟萃分析发现咖啡的相对风险为0.757,咖啡因为0.721。另一项研究确定了最佳保护效果约在每日400毫升。

解决方案可能在于区分强直性与时相性腺苷信号通路。长期摄入咖啡因导致A1受体适度上调(约20%),但关键在于,这种上调并不损害腺苷结合时的功能信号传导能力。这些受体仍具有能力,只是数量增加了。

此外,腺苷受体表现出显著的备用受体储备:A2A受体为70-90%,A1受体为10-64%。这意味着5-10%的受体占有率就能产生50%的最大反应。当备用受体存在时,拮抗剂必须占据超过95%的受体才能阻断效应。

咖啡因在规律摄入者中维持约50-65%的受体占有率。随着长期摄入通过上调产生更多受体,同时维持部分但非完全占有,基线腺苷能张力实际上可能增强,尽管存在拮抗剂——这与流行病学上对抑郁症的保护作用相一致。

急性治疗前摄入咖啡因呈现不同情况。当氯胺酮或电休克治疗触发大量腺苷激增时,该激增必须克服现有的咖啡因阻断。在受体占有率为50-65%且受体储备充足但并非无限的情况下,腺苷信号可能被削弱但不会完全消除。

评论作者指出:"这种药理学分析建议采取细致入微的临床方法,而非一刀切的禁令。"在开始氯胺酮或电休克治疗前规律饮用咖啡似乎并非禁忌,流行病学数据甚至提示可能有益。然而,输注或电休克治疗前6-12小时的急性治疗前摄入咖啡引起更大关注,因为患者可能受益于咖啡因清除,以确保关键腺苷激增期间受体的最大可用性。

从偶然到机制

精神病学长期依赖偶然而非机制。单胺假说源于异丙烟肼和丙咪嗪的意外发现。非典型抗精神病药物源自寻求更少副作用的化学修饰。氯胺酮的抗抑郁特性是在麻醉研究中偶然发现的。

Luo教授及其同事在探索领域之前提供了地图。以腺苷为机制靶点,前进道路涉及:药物化学优化腺苷增强化合物,优先考虑代谢线粒体调节剂而非NMDA拮抗剂;A1和A2A受体的变构调节以增强内源性信号传导;利用腺苷生物学的非药物干预措施如急性间歇性缺氧;用于患者分层的生物标志物开发;以及靶向腺苷-可塑性级联中互补节点的联合策略。

这项工作确立了快速抗抑郁作用并非局限于分离性麻醉剂的药理学奇观。它代表了一种可重现的神经生物学现象——情绪调节回路中腺苷驱动的可塑性——可通过多种途径触发。这将经验观察转化为指导合理治疗开发的生物学原理。

尚未解答的问题

几个问题值得关注。连接急性腺苷激增与持续可塑性的机制仍未完全明确。8-10分钟的腺苷激增如何产生持续数天至数周的抗抑郁效果?Nature研究显示氯胺酮诱导的BDNF上调需要A1和A2A受体,将腺苷与已确立的神经可塑性通路联系起来,但完整的信号级联仍有待确定。

海马体的故事尚不完整。氯胺酮后腺苷在海马体和内侧前额叶皮层中的激增程度相当,但光遗传学诱导腺苷或直接将其注入背侧海马体均未产生抗抑郁效果。这提示功能异质性,可能沿背腹轴存在差异。

将发现转化为人类难治性抑郁症的治疗必须应对临床异质性。并非所有患者对氯胺酮有反应,也并非所有患者对电休克治疗有反应。无反应者是否在腺苷生成、受体表达或下游偶联方面存在缺陷?通过PET示踪剂或外周生物标志物测量的腺苷动力学能否对可能有反应的患者进行分层?

进步的框架

这篇评论代表了对快速起效抗抑郁药机制理解的关键综合,为研究者和临床医生提供了全面框架。腺苷假说可验证,工具已就位,治疗意义即刻显现。对于在经验精神药理学森林中徘徊数十年的领域而言,Luo教授及其同事提供了鸟瞰视角。

咖啡因关联

这项工作最引人深思的意义或许在于一个意想不到的关联:全球最无处不在的快速起效抗抑郁作用机制腺苷信号通路既是治疗介质,而腺苷受体又是咖啡因的主要靶点,咖啡因则是全球消费最广泛的精神活性物质。这种巧合恰好揭示了一个根本性疑问:为何人类在不同文化背景下对咖啡因的摄入如此趋之若鹜?更为发人深省的是,慢性饮用咖啡对抑郁症的流行病学保护作用,可能代表了一种在时相性治疗激增期间发挥作用的无意识腺苷能调节形式。

咖啡悖论需要通过精心设计的临床研究来解决。规律摄入咖啡因的氯胺酮或电休克治疗患者,治疗前咖啡因清除是否能增强治疗结局?我们能否开发在保护慢性咖啡摄入的保护效应同时,最大化急性腺苷激增对治疗反应的给药策略?全球最流行精神活性药物与抗抑郁疗法机制的汇聚,对于咖啡因的广泛吸引力和腺苷靶向治疗的优化都可能具有启示意义。下一代临床试验应当系统性地将咖啡因摄入模式作为治疗反应的关键变量进行考察。

来源

Brain Medicine发表的评论文章标题为"Adenosine as the Metabolic Common Path of Rapid Antidepressant Action: The Coffee Paradox"(腺苷作为快速抗抑郁作用的代谢共同通路:咖啡悖论),已于2025年11月11日通过开放获取在Brain Medicine免费提供,链接为: https://doi.org/10.61373/bm025c.0134。

岳氏等研究者在Min-Min Luo教授带领下于Nature发表的研究标题为"Adenosine signalling drives antidepressant actions of ketamine and ECT"(腺苷信号传导驱动氯胺酮和电休克治疗的抗抑郁作用),可在以下网址获取: https://doi.org/10.1038/s41586-025-09755-9。

关于Brain Medicine: Brain Medicine (ISSN:2997-2639,在线版;2997-2647,印刷版) 是由纽约Genomic Press 出版的高质量医学研究期刊。Brain Medicine 是从基础神经科学创新到脑医学转化举措跨学科路径的新阵地。该期刊涵盖范围包括脑疾病的基础科学、病因、结局、治疗方法及社会影响,横跨所有临床学科及其交叉领域。

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