小鼠内分泌系统衰老的单细胞转录组图谱解析

内分泌系统在调节生理过程、维持机体稳态中起着关键作用。尽管既往研究已对单个内分泌器官的衰老过程进行过探讨，但始终缺乏在多类内分泌组织中开展单细胞分辨率的系统性研究。本研究首次构建了内分泌系统的单细胞衰老图谱，在揭示保守性与器官特异性衰老机制的同时，发现了新型调控通路。

主要研究发现包括：

1. 功能性内分泌细胞的衰老调控通路：单细胞转录组分析发现，多个内分泌器官中均出现典型衰老通路的上调，包括慢性炎症、氧化应激、蛋白质稳态失衡和细胞衰老。值得注意的是，甲状腺、肾上腺和垂体内分泌细胞中未折叠蛋白反应（UPR）显著增强，提示蛋白质稳态失调是内分泌系统衰老的重要特征。
2. MHC-I-UPR衰老轴的发现：研究首次揭示了内分泌细胞中MHC-I与UPR组成的新型调控轴，其中MHC-I表达升高会触发UPR激活。该轴心机制首次将免疫信号与衰老内分泌组织的细胞应激反应相联系。
3. 衰老过程中的免疫-内分泌互作：研究发现GZMK+CD8+耗竭性T细胞群体在衰老内分泌器官中扩增浸润。这些细胞通过GZMK介导的MHC-I-UPR轴激活加速内分泌衰老。使用resatorvid和SCH79797进行GZMK信号药理抑制，不仅减轻了UPR和细胞衰老，还使衰老小鼠激素水平恢复正常，证明年龄相关内分泌衰退具有功能可逆性。
4. CD59作为新型衰老生物标志物：机器学习分析鉴定出CD59作为内分泌细胞衰老的新分子标志物，为监测内分泌衰老提供了潜在靶点。

本研究首次通过单细胞图谱系统揭示内分泌衰老的共性与特性机制，不仅深化了对内分泌衰老机制的认识，更指出免疫-内分泌相互作用是潜在干预的关键节点。后续研究将探讨衰老内分泌器官是否分泌系统性衰老因子，从而确立内分泌组织作为机体衰老中枢调节器的地位。该工作为开发靶向策略以维持衰老过程中内分泌功能、乃至调控全身衰老进程奠定了理论基础。