从康复期患者体内分离的水痘-带状疱疹病毒gE中和抗体的发现与结构解析

水痘-带状疱疹病毒（Varicella-zoster virus, VZV）是一种高度传染性的人类疱疹病毒。初次感染通常导致水痘，病毒随后潜伏于宿主神经节中，在免疫功能低下时可重新激活，引发带状疱疹。尽管VZV免疫球蛋白（VZIG）在暴露后可为高危人群提供有效保护，降低感染风险并缓解重症发展，然而关于自然感染后产生的中和抗体等相关研究仍相对有限。

VZV编码多种包膜糖蛋白（如gB、gC、gE、gH、gI、gK、gL等），在病毒的成熟、装配及感染过程中发挥关键作用。其中，糖蛋白gE不仅是VZV中抗原性最强、表达最丰富的糖蛋白，也是重组带状疱疹疫苗的唯一抗原。

本研究以gE为靶标，从自然感染康复者外周血中筛选获得三类具有高中和活性的全人源单克隆抗体，并采用冷冻电镜技术解析了中和抗体WLL-1 Fab和WLL-28 Fab与gE（gI结合结构域）形成的复合物三维结构。结构分析表明，WLL-1主要识别β2和β3之间由残基191–195构成的loop区域，以及包含α1螺旋的loop区（残基251–261）；而WLL-28的识别表位包括多个loop区域，分别位于β5–β6之间（残基273–276）、α3螺旋区域（残基290–294）、β1–β2之间（残基178–179）及β3–β4之间（残基206–209）。该结构信息揭示了抗体对gE关键抗原位点的结合特征，为深入理解其中和机制提供了结构基础。

此外，VZV gE蛋白还包含一个独特的N端结构域（残基1–188），可与宿主受体IDE结合，该结构域已被明确为免疫优势区，在诱导体液免疫中具有重要功能。本研究从自然感染康复者中分离出了靶向该结构域的中和抗体，而尚无关于疫苗接种个体中产生此类抗体的报道。为进一步解析该类抗体的作用机制，首先通过pull-down实验及SPR分析证实gE可与IDE发生结合，随后开展的竞争性ELISA结果显示，尽管这些抗体识别的表位不同，但均可有效阻断gE与IDE的结合，提示其中和活性可能源于对gE-IDE相互作用的干扰。

带状疱疹作为一种全球流行的病毒感染性疾病，其发病率不受季节影响。对于已暴露于VZV的高风险人群，VZIG被证实可有效预防感染或减轻临床并发症。鉴于目前针对 VZV 的单克隆抗体的研发现状，本研究获得的人源抗gE单克隆抗体有望成为现有抗体治疗策略的重要补充，展现出更强的抗病毒潜力，特别适用于免疫功能低下或不宜接种疫苗的高危人群。

综上，本研究系统比较了自然感染康复者与ZVL疫苗接种者血清中抗体表位的差异，明确了自然感染后抗体与gE蛋白的结合模式，为VZV中和抗体的研发提供了理论依据和结构基础，为未来相关抗病毒生物制剂的设计与应用奠定了重要基础。

本研究从康复患者体内分离出了针对 gE 的特异性抗体，并对其功能和结构进行了分析，从而为抗体的识别机制提供了见解，并为下一代疫苗的研发提供了指导。