肿瘤细胞特异性GPX4缺失通过重编程三酰甘油代谢逃逸铁死亡并削弱非小细胞肺癌抗肿瘤免疫力

2025年11月19日Protein&Cell上线发表武汉大学钟波团队最新研究论文。该研究在揭示非小细胞肺癌中铁死亡抵抗机制与抗肿瘤免疫抑制领域取得重要突破。

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因。阐明肿瘤细胞逃逸程序性细胞死亡与抗肿瘤免疫应答的分子机制，对开发有效治疗策略至关重要。本研究通过构建系列基因工程化非小细胞肺癌小鼠模型，结合高通量脂质组学分析与功能干扰实验，系统揭示了肿瘤细胞如何通过代谢重编程实现铁死亡逃逸并重塑肿瘤微环境导致CD8⁺ T细胞功能失调。

研究发现，肿瘤细胞特异性缺失核心抗氧化酶GPX4（其通常保护细胞免于铁死亡）反而促进原位非小细胞肺癌进展，而非引发肿瘤细胞铁死亡。机制上，已形成的肺肿瘤通过三酰甘油及氧化三酰甘油的合成与脂滴积聚获得铁死亡抵抗特性。此外，肿瘤细胞向微环境分泌三酰甘油及氧化三酰甘油，导致抗肿瘤CD8⁺ T细胞功能受损。抑制三酰甘油合成可增强肿瘤细胞对铁死亡的敏感性，重建CD8⁺ T细胞功能，从而有效抑制小鼠非小细胞肺癌进展。

该研究工作实验设计严谨，机理阐释比较深刻，研究成果显著推进了我们对氧化还原生物学与肿瘤演进的认识。本研究或将为针对耐药肿瘤恢复铁死亡敏感性及CD8⁺ T细胞功能的新型治疗策略提供理论依据，为转化医学研究开辟新路径。

肿瘤细胞特异性GPX4-(氧化)三酰甘油轴通过铁死亡逃逸与肿瘤微环境重塑促进非小细胞肺癌进展