基于细胞特异性因果网络熵的临界点预警模型

研究背景

生物复杂系统中经常出现突发转变，表现为从一个稳定状态到另一个稳定状态的转变，这一过程通常意味临界状态的发生。从动态学的角度来看，复杂的生物发展过程通常被视为一个时间依赖的非线性动力学系统，具有三个主要阶段：稳定和高弹性的临界转变前状态、高敏感性和不稳定性的临界状态（细胞状态转变发生的阶段）以及随后的稳定的临界转变后状态（图1A）。识别临界状态及其关键分子对于许多生物现象至关重要，如细胞分化，这对细胞重编程至关重要，并对再生医学的进展具有重要意义。然而，生物系统的高维性、非线性和动态复杂性使得检测临界状态的先兆信号变得困难，尤其是在处理稀疏、强噪音和异质性的单细胞数据时。尽管已有各种方法在单细胞数据分析中取得了有效成果，特别是在细胞聚类、轨迹推断和细胞异质性分析等方面，但分析分子因果调控关系并预测临界状态的任务仍然是一个巨大的挑战。

研究进展

为了能够基于稀疏性单细胞数据预警复杂生物系统的临界状态，刘锐教授等人提出了一种新颖基于细胞特异性因果网络熵的临界点预警模型(CCNE)，能够推断每个细胞的特定因果网络并量化动态因果变化，在单细胞层面识别复杂生物过程中的临界状态。具体来说，基于连续性尺度定律框架量化不同细胞中分子两两之间的因果强度并构建细胞特异性因果网络（图1A）。进一步，计算局部CCNE用于评估分子间因果关系在局部因果网络中的动态变化，通过 CCNE指标的显著增加来预警即将到来的临界状态（图1B）。

首先，为了评估所提出的CCNE方法的有效性，作者使用一个由随机微分方程系统控制的8节点调控网络生成了模拟数据。数值模拟结果表明，当系统接近临界点时，CCNE分数会急剧上升，从而预警即将到来的临界状态。

其次，为了说明所提出的CCNE方法的功能，作者将其应用于5个不同的单细胞数据集：壁细胞到神经元的转变、小鼠胚胎成纤维细胞到神经元的转变、小鼠肝母细胞到肝细胞和胆管细胞的转变、上皮细胞退化转变，以及诱导多能干细胞到成熟肝细胞的转变。对于上述数据集， CCNE方法能够有效地识别了复杂生物过程中的临界状态。

除了识别临界状态，CCNE方法还可以将稀疏性基因表达数据转换为非稀疏性CCNE矩阵，从而实现基于CCNE的细胞聚类分析。基于CCNE的聚类分析能够有效地利用t-分布随机邻域嵌入（t-SNE）将不同时间点或类型的细胞进行分组。 

尽管差异表达分析在发现新药物靶点和生物标志物方面具有一定的有效性，但它通常未能考虑那些在分子水平上未表现出差异表达的基因（非DEGs），而这些基因在关键生物功能中至关重要，例如参与免疫细胞功能，并且通常与发育途径相关。CCNE方法能够挖掘这些关键的非差异表达基因，即CCNE敏感的“暗基因”。这些基因通常在传统的差异表达分析中被忽视，但在基本生物过程中可能发挥着重要作用。

未来展望

尽管目前的CCNE方法在捕捉生物过程中的临界信号、细胞异质性分类以及发现“暗基因”方面展现了明显的优势，但仍存在一些需要改进的地方。例如，CCNE方法目前依赖于PPI网络作为背景网络，如何在不依赖现有网络的情况下提高方法的通用性和准确性，将是未来研究的重点。此外，尽管CCNE能够有效识别临界点，但如何解释多阶段生物过程中每个识别到的临界点的生物学意义，仍然是一个挑战。

原文链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0852