加齢に伴う疾患を克服すれば、人類は想像以上に長生きできる可能性があると科学者らが提唱

ドイツ・ボン、2025年12月2日 —— 本日『Genomic Psychiatry』誌に発表された画期的なレビューは、研究者に対し、この分野が生物学的老化をどのように測定し概念化するかを根本的に再考することを求めている。ドイツ神経変性疾患研究センターでトランスレーショナル生物老年学研究室を率いるDan Ehninger博士とMaryam Keshavarz博士は、広く使用されている老化の代理指標——寿命延長、エピジェネティッククロック、フレイル指数、さらには高く評価されている「老化の特徴」フレームワークを含む——が、老化軌道の真の修正をより単純な年齢非依存的生理効果と混同している可能性があるとする体系的分析を提示した。

寿命のパラドックス：長生きすることは老化が遅いことを意味しない

おそらく最も反直観的な知見は、生物が加齢に伴い実際に何によって死亡するかについての著者らの種横断的分析から得られた。ヒトにおいて、心血管疾患は一貫して高齢者の死因の第一位であり、研究全体で35%から70%を占めている。剖検研究は、死亡前に健康と見なされていた百寿者でさえ、「純粋な老齢」ではなく同定可能な疾患で普遍的に死亡していることを明らかにしている。97歳から106歳の個人を対象としたある研究では、血管疾患が依然として主要な死因であり、極端な長寿が特定の病理学的プロセスなしに終わることは稀であることを強調している。

このパターンは種間で劇的に変化する。マウスでは腫瘍形成が支配的であり、複数の研究で年齢関連死亡の84%から89%を占めている。イヌも同様のパターンを示し、高齢イヌの死亡のほぼ半数が癌に起因している。飼育下の非ヒト霊長類はヒトを反映し、老齢アカゲザルの死亡の60%以上が心血管疾患によって引き起こされている。無脊椎動物でさえ種特異的なボトルネックを示す：ショウジョウバエでは腸管幹細胞機能不全と上皮異形成が寿命を制限し、線虫では咽頭感染と劣化が死亡を決定する。

「このパターンは、特定の病理を標的とする介入が生存への重要なボトルネックに対処することで寿命を延長できることを示しているが、それらは必ずしも全体的な老化プロセスを減速させるわけではない」と著者らは記している。

疫学的転換からの歴史的教訓

なぜこの区別が重要なのか。過去2世紀にわたるヒト寿命の劇的な増加を考えてみよう。感染症はかつて死因の主役であり、ペスト、天然痘、結核などのパンデミックが数百万人の命を奪った。ワクチン、抗生物質、公衆衛生対策の改善を含む科学的進歩が、これらの疾患による死亡率を劇的に低下させた。しかしながら、著者らが論じるように、この疫学的転換は、老化そのものの根本的な減速ではなく、支配的死因のシフトを表している。感染症による死亡率の低下は、主に死亡の発生を遅延させたが、根底にある生物学的老化速度を変化させなかった。

この歴史的観察は現代の老化研究にどのような関連性を持つのか。寿命延長が老化を広範に修正することなく特定の生命制限的病理を標的とすることで生じうるのであれば、長寿促進効果の解釈には、各実験的文脈においてどの病理が生存を制限するかを正確に知る必要がある。癌発症の遅延によりマウス寿命を延長する介入は、全身的な生理機能低下を減速させる介入とは根本的に異なるが、両者が同一の生存曲線を生じさせたとしてもである。

クロックのジレンマ：相関は因果を意味しない

老化クロック、特にDNAメチル化パターンに基づくものは、生物学的年齢を推定し介入を評価するためのますます普及したツールとなっている。本レビューは、層別化、リスク予測、および集団にわたる年齢加速の追跡におけるその価値を認めている。しかしながら、Ehninger博士とKeshavarz博士は、これらの分子ツールが実際に何を測定しているかについて根本的な懸念を提起している。

中心的な問題は、老化クロックの相関的性質に関わる。これらのモデルは年齢関連変化に基づいて訓練されているが、測定された特徴が老化に因果的に影響を与えるのか、単に下流の結果を表すのかを区別できない可能性がある。著者らは示唆に富む類比を示している：顔画像に基づく年齢推定は高い予測性を持ちうるが、しわや白髪は老化を駆動する生物学的プロセスへの洞察は限られている。この懸念を裏付けるものとして、従来の老化クロックが老化に因果的役割を持つCpG部位について有意に富化されていないことを見出した最近のエピゲノムワイドメンデルランダム化研究を引用している。

さらに、ほとんどのクロックは生物学的年齢の静的なスナップショットしか提供しない。介入が生物学的年齢を低下させるように見える場合、研究者は、これが老化の真の減速を反映するのか、単にバイオマーカー値のベースラインシフトを反映するのかをどのように判断できるだろうか。絶対的な生物学的年齢ではなく老化速度を推定するよう設計されたDunedinPACEのような新しいアプローチでさえ、根底にあるメカニズムを必ずしも特定することなく、年齢関連表現型と相関するバイオマーカーに依存することが多い。

フレイル指数：複雑なプロセスの断片を捉える

フレイル指数も同様の限界に直面している。通常、毛並みの状態、脊柱後弯、または腫瘍の存在など、単純なカテゴリースケールでスコア化される少数の半定量的特徴から構成されており、これらの指標は年齢関連表現型変化の狭いサブセットしか捉えない。多様な欠損を単一のスコアに合計することにより、フレイル指数は各構成要素に等しい生物学的重みを暗黙的に割り当てている。腫瘍負荷の減少のような孤立した特徴の改善は全体スコアを低下させ、変化が実際には特定の病理の改善を反映している場合でも、広範な抗老化効果の誤解を招く印象を与える可能性がある。

「老化の特徴」の再検討：体系的評価

本レビューの最も挑発的なセクションは、2013年に最初に導入され2023年に12の特徴に拡張された「老化の特徴」フレームワークを支持する証拠を体系的に評価している。ゲノム不安定性、テロメア短縮、エピジェネティック変化、タンパク質恒常性の喪失、細胞老化などを含むこれらの特徴は、研究の優先順位、資金配分、介入戦略に深い影響を与えてきた。しかし、証拠はこれらの特徴を標的とすることで老化軌道を修正できるという主張を実際に支持しているだろうか。

Keshavarz博士とEhninger博士は、各特徴を支持するために引用された一次研究を検討し、老化との因果関係を確立するために使用された研究に焦点を当てた。彼らの分析は顕著な方法論的ギャップを明らかにした：各特徴の支持表現型の56.86%から99.96%が、若齢処置コホートでの並行評価なしに、老齢動物でのみ検査されていた。この設計上の制限は、引用された研究の大部分が、老化速度を変化させる介入と年齢非依存的ベースラインシフトを生じさせる介入を区別できないことを意味する。

若齢群を含む研究においても、効果は若齢と老齢の両方の動物でしばしば出現した。「老化の特徴」フレームワークを支持するために引用されたすべての研究にわたって、著者らは若齢動物での評価を含む602の表現型を同定した。これらのうち436（72.4%に相当）が若齢群で介入効果を示し、ベースライン効果が大多数の症例を占めることを示した。

「したがって、ほとんどの特徴に対して引用された証拠は、真の抗老化メカニズムではなく、一般的な生理学的効果の存在を支持している」と本レビューは結論づけている。

ベースライン効果と速度効果の区別：方法論的フレームワーク

真の老化調節に対する厳格な証拠とは実際にどのようなものか。著者らは、年齢感受性表現型に対する介入効果を3つのカテゴリーに区別する概念的フレームワークを提案している。速度効果は、処置が年齢依存的変化の傾きを減少させる場合に生じ、表現型老化の基盤となるプロセスの標的化と一致する。ベースライン効果は、若齢と老齢の両方の動物で同様の変化が観察される場合に現れ、年齢非依存的な対症作用を示す。混合効果——表現型が両年齢群で変化するが老齢動物でより顕著である場合——は、複合メカニズムまたは処置期間の差異を反映しうるため、慎重な解釈が必要である。

本レビューは、この区別を例証する最近の実験的知見を引用している。間欠的断食、ラパマイシン、mTORおよび成長ホルモンシグナル伝達の遺伝的操作を含む、よく知られた長寿促進介入を検討した研究は、若齢および老齢処置コホートの両方に深い表現型解析を適用した。確立された寿命延長効果にもかかわらず、これらの介入は多くの年齢感受性表現型において、年齢依存的進行速度の変化ではなく、主にベースラインシフトを生じさせた。これらの介入は、年齢依存的変化の速度を減速させるのではなく、若齢と老齢の両方で同様に表現型値を変化させた。

我々がまだ知らないこと：理解における重要なギャップ

この統合からいくつかの根本的な疑問が浮かび上がる。なぜ組織は異なる速度で老化し、老化は臓器間でどの程度全身的に協調されているのか。本レビューは、組織特異的老化軌道が十分に文書化されているが、その原因は不明確なままであり、おそらく発達パターニングおよびターンオーバー、代謝需要、ストレス暴露の生涯にわたる差異を反映していると指摘している。老化が主に中枢性の非細胞自律的「ペースメーカー」によって駆動されるのか、それとも主に細胞自律的プロセス（確率的または プログラムされた）によって駆動されるのかは、統合的な多組織研究を必要とする未解決の問題である。

生命制限的病理がこれほど根本的に異なる場合、種間翻訳は成功しうるのか。主要死因は著しく乖離している：ヒトでは心血管疾患、マウスでは腫瘍形成、魚類では感染症、ショウジョウバエでは腸管不全、線虫では細菌感染。この乖離は、老化が単一の普遍的プロセスではなく、進化的歴史と環境的文脈によって形作られた種および組織特異的メカニズムのモザイクとして現れることを強調している。

証拠から影響へ：研究とトランスレーションへの含意

その含意は学術的方法論の議論をはるかに超えている。広く使用されている老化バイオマーカーとフレームワークがベースライン効果と真の老化調節を混同するならば、老化軌道を根本的に変化させることなく対症的利益を提供する介入に資源が流れる可能性がある。著者らは、老年科学が目指すのは年齢関連表現型変化に影響を与えるメカニズムを明らかにすることであり、単に表現型それ自体を調節するメカニズムではない——後者は内分泌学、神経科学、免疫学のような確立された分野によってすでに取り扱われている——と強調している。

いかなる年齢でも一般的に認知パフォーマンスを向上させる治療は、確かに価値ある応用を持ちうるが、時間経過に伴う認知低下の速度を実証的に変化させない限り、認知老化を標的としているとは言えない。この区別は、創薬開発、臨床試験デザイン、そして最終的には症状を単に隠すのではなく老化軌道を修正する介入を求める患者にとって、実質的な帰結をもたらす。

今後の研究アジェンダ：実践的提言

本レビューは具体的な方法論的提言で締めくくられている。第一に、研究者は分子、細胞、組織、および生体レベルにわたり、複数の臓器システムを網羅する多組織年齢感受性表現型パネルを構築し調和させるべきである。第二に、研究デザインは、速度効果とベースラインシフトを区別するために若齢処置群と老齢処置群の両方を含み、介入と年齢の交互作用を検定しなければならない。第三に、分析は、すべての介入効果が老化調節を反映すると仮定するのではなく、表現型を速度、ベースライン、または混合効果カテゴリーに分類すべきである。第四に、研究者は年齢感受性表現型軌道をマッピングし、広範な変化を捉えつつ生存バイアスを最小化する評価年齢を選択すべきである。第五に、全身的老化調節に関する主張は多様な表現型にわたる証拠に基づかなければならず、単一の結果または組織の改善を一般化すべきではない。

「発見パイプラインと介入テストフレームワークの両方を洗練することは、単に寿命を延長したり孤立した年齢感受性表現型を改善したりする介入と、年齢関連低下を駆動する生物学的プロセスを根本的に修正する介入とを区別することを可能にすることで、老化のより機構的な理解を支援する」と著者らは記している。

この統合を担ったチーム

Dan Ehninger博士はドイツ・ボンの神経変性疾患研究センター（DZNE）でトランスレーショナル生物老年学研究室を率いている。彼の研究プログラムは、老化の生物学的メカニズムの理解と健康寿命を延長する戦略の開発に焦点を当てている。同じくDZNE所属のMaryam Keshavarz博士は、本レビューの「老化の特徴」証拠評価を支える体系的文献分析を実施した。本研究は、欧州連合がHorizon Europeマリー・スクウォドフスカ＝キュリー・アクション博士課程ネットワーク（MSCA-DN）を通じて資金提供したETERNITYプロジェクトコンソーシアムの支援を受けた（助成協定番号101072759）。

本レビュー論文は、老化生物学の現在の知識状態に関する批判的統合を代表し、研究者、臨床医、および政策立案者に、老化がどのように測定され、それらの測定が実際に何を捉えているかを理解するための包括的フレームワークを提供する。複数の種にわたる病理データを体系的に分析し、「老化の特徴」フレームワークの証拠基盤を評価することにより、著者らはこの分野がどのように進化してきたかについての歴史的視点と将来の調査のためのロードマップの両方を提供している。この統合は、個別の研究では見えなかったパターン——特にベースライン効果の速度効果に対する優位性——を明らかにし、介入効力に関する文献における見かけ上の矛盾を調和させている。このような包括的レビューは、蓄積された証拠の重みを、研究デザインと治療開発を改善しうる実行可能な洞察に翻訳するために不可欠である。採用された厳格な方法論——引用された研究にわたる若齢群対老齢処置群の体系的評価を含む——は、統合の信頼性と再現性を保証する。この研究は、既存文献の体系的分析が新しい理解を生成し、最も重要な未解決の問題に向けて研究資源の配分を導きうることを例証している。

『Genomic Psychiatry』誌に掲載された思想的リーダー招待レビュー「Beyond the hallmarks of aging: Rethinking what aging is and how we measure it（老化の特徴を超えて：老化とは何か、そして我々はそれをどのように測定するかの再考）」は、2025年12月2日よりオープンアクセスで無料公開されている。以下のリンクから閲覧可能：https://doi.org/10.61373/gp025w.0119

引用のための完全な書誌情報：Keshavarz M, Ehninger D. Beyond the hallmarks of aging: Rethinking what aging is and how we measure it. Genomic Psychiatry 2025. DOI: 10.61373/gp025w.0119. Epub 2025 Dec 2.

Genomic Psychiatryについて

『Genomic Psychiatry: Advancing Science from Genes to Society』（遺伝子から社会へ科学を前進させる）（ISSN: 2997-2388, オンライン版; 2997-254X, 印刷版）は、ゲノミクスと遺伝学の進歩を現代精神医学の他のすべての分野における進歩と織り交ぜることにより、遺伝学ジャーナルにおけるパラダイムシフトを代表している。『Genomic Psychiatry』は、遺伝子や分子から神経科学、臨床精神医学、公衆衛生に至る連続体のいかなる領域からも最高品質の医学研究論文を出版している。

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