突破阿片类药物依赖困境！上海科技大学团队解析神经肽受体NPFFR1结构，为新型镇痛药物研发指明方向

近日，上海科技大学iHuman研究所徐菲教授团队联合比利时布鲁塞尔自由大学Steven Ballet教授团队，在国际知名学术期刊Protein & Cell发表了题为“Molecular Recognition at the Opioid-modulating Neuropeptide FF Receptor 1”的研究论文。该研究首次利用冷冻电镜技术解析了神经肽FF受体1（NPFFR1）与两类内源性多肽配体NPFF、RFRP-3分别结合的Gi蛋白复合物高分辨率结构，阐明了配体识别、亚型选择性及受体激活的分子机制，为开发克服阿片类药物耐受和依赖的新型镇痛药物提供了关键结构基础。

阿片类药物是临床上治疗中重度疼痛的核心药物，但长期使用会引发耐受、依赖和戒断反应等严重副作用，同时滥用问题已成为全球公共卫生危机。寻找能增强阿片类镇痛效果、同时减轻副作用的靶点，是镇痛药物研发的重要方向。

神经肽FF（NPFF）系统作为重要的阿片调节系统，其家族成员包括NPFFR1和NPFFR2两个G蛋白偶联受体（GPCR），以及NPFF、RFRP-3等内源性神经肽配体。研究证实，这两个受体在疼痛调节中发挥相反作用：NPFFR1作为“抗阿片调节剂”，会削弱阿片类药物的镇痛效果并加剧耐受；而NPFFR2则具有增强阿片镇痛、缓解耐受的作用。单独阻断NPFFR1可显著改善阿片类药物的镇痛耐受性和依赖性，同时增强镇痛效果、减轻戒断症状，使其成为极具潜力的镇痛药物靶点。然而，由于缺乏NPFFR1的高分辨率结构信息，配体识别机制以及NPFFR1与NPFFR2亚型选择性的结构基础尚不明确，严重阻碍了高选择性NPFFR1配体的开发，限制了其在相关疾病治疗中的转化应用。

研究团队通过冷冻电镜技术，成功解析了NPFF-NPFFR1-Gi和RFRP-3-NPFFR1-Gi两个复合物的高分辨率结构。结合功能实验和分子动力学模拟，团队提出了类似阿片受体的配体“message-address”双段识别模式以及RFRP-3配体高亲和力的结构基础，并揭示了受体亚型选择性的关键残基。

此外，基于上述结构发现，研究团队提出了针对性的NPFFR1选择性配体改造策略，例如延长配体N端，增强与受体ECL2的特异性相互作用，以提升结合稳定性；将N端缬氨酸替换为极性残基与NPFFR1形成氢键，同时避免与NPFFR2产生空间冲突等。这些改造策略为开发高选择性NPFFR1拮抗剂或激动剂提供了精确蓝图，此类新型配体有望与阿片类药物联合使用，在增强镇痛效果的同时，有效解决耐受和依赖问题，为临床疼痛治疗带来新的突破。此外，该研究揭示的RF酰胺肽家族受体的通用识别模式，也为其他相关GPCR的药物研发提供了重要参考。